Właściwości farmakodynamiczne

Ezehron Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej czynniki modyfikujące lipidy, a dokładniej połączenie różnych czynników modyfikujących lipidy, oznaczonej kodem ATC: C10BA06. Produkt ten wywiera działanie hipolipemizujące poprzez dwa główne mechanizmy: hamowanie wchłaniania jelitowego cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamowanie endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Ezehron Duo zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i ezetymib, które poprzez komplementarne mechanizmy działania skutecznie obniżają stężenie lipidów w osoczu.²

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), która jest enzymem ograniczającym szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu – związku będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.³

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek hepatocytów, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Dodatkowo rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), zmniejszając całkowitą ilość VLDL oraz LDL w organizmie.⁴

Ezetymib

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków zmniejszających stężenie lipidów, których działanie opiera się na wybiórczym hamowaniu wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Po podaniu doustnym ezetymib wykazuje aktywność poprzez mechanizm odmienny od innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁵

Molekularny punkt uchwytu dla działania ezetymibu stanowi białko transportujące sterole – Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Białko to odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Blokowanie tego transportera przez ezetymib prowadzi do zmniejszenia wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego.⁶

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy. Zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) oraz triglicerydów (TG), jednocześnie zwiększając stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C), co jest korzystnym efektem w kontekście prewencji chorób sercowo-naczyniowych.⁷

Ponadto rozuwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB), cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I). Lek korzystnie wpływa również na wartości wskaźników aterogenności, zmniejszając proporcje LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁸

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, z osiągnięciem 90% pełnej odpowiedzi w ciągu 2 tygodni terapii. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się w czasie kontynuacji leczenia.⁹

Ezetymib

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Dzięki temu mechanizmowi ezetymib doskonale uzupełnia działanie statyn, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, co skutkuje efektywniejszym obniżeniem stężenia cholesterolu niż przy zastosowaniu każdego z tych leków osobno.¹⁰

Skuteczność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu została potwierdzona w badaniu klinicznym trwającym 2 tygodnie, przeprowadzonym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią. Wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.¹¹

Wybiórczość działania ezetymibu została potwierdzona w szeregu badań nieklinicznych. Wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu ani witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D).¹²

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne dostarczyły dowodów na to, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.¹³

Wykazano, że jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej rozuwastatyny z ezetymibem zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych:

• W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (n=440) porównywano skuteczność ezetymibu (10 mg) dodanego do stałej dawki rozuwastatyny z terapią polegającą na zwiększeniu dawki samej rozuwastatyny (z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg). Wyniki wykazały, że dodanie ezetymibu do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny prowadziło do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7% (różnica między grupami wyniosła 15,2%, p <0,001). Co więcej, terapia ezetymibem w połączeniu z rozuwastatyną w dawce 5 mg okazała się skuteczniejsza w redukcji stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001). Podobnie, terapia skojarzona ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 10 mg była bardziej efektywna niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).¹⁵
• W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg. Znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p <0,001). Potwierdzono, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawia profil lipidów aterogennych w populacji pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶
• W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównywano skuteczność różnych schematów terapii skojarzonej w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL: rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg oraz symwastatyna 80/ezetymib 10 mg. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z niską dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z niską dawką symwastatyny (55,2%, p<0,05). Podobnie, terapia skojarzona z wysoką dawką rozuwastatyny prowadziła do większej redukcji stężenia cholesterolu LDL (63,5%) w porównaniu z terapią skojarzoną z wysoką dawką symwastatyny (57,4%, p<0,001).¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁸