Działania niepożądane leku Ezehron Duo

Ezehron Duo to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę oraz ezetymib. Rozuwastatyna należy do grupy statyn (inhibitorów reduktazy HMG-CoA), a ezetymib jest lekiem hipolipemizującym, który wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach. Ich skojarzenie służy do leczenia hipercholesterolemii. Podczas stosowania tego leku mogą wystąpić działania niepożądane o różnym nasileniu i częstości występowania. ¹

Ogólna charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Zgodnie z danymi klinicznymi, działania niepożądane związane ze stosowaniem substancji czynnych wchodzących w skład leku Ezehron Duo mają zazwyczaj łagodny i przejściowy charakter. W przypadku rozuwastatyny mniej niż 4% pacjentów przerwało udział w badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych. Podobnie w badaniach ezetymibu liczba pacjentów przerywających leczenie była porównywalna z grupą otrzymującą placebo. ²

Według danych klinicznych, około 1200 pacjentów otrzymywało rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem. Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi przy stosowaniu tego skojarzenia były: zwiększona aktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Są to znane działania niepożądane obu substancji czynnych, choć nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem, która mogłaby nasilać te objawy. ³

Wpływ na poszczególne układy i narządy

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Jednym z najistotniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem statyn, w tym rozuwastatyny, jest wpływ na mięśnie szkieletowe. U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, szczególnie powyżej 20 mg, obserwowano bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. ⁴

Obserwowano również zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), zwykle łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność CK przekracza 5-krotność górnej granicy normy (GGN), zaleca się przerwanie leczenia. W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 0,2% pacjentów otrzymujących sam ezetymib, 0,1% pacjentów otrzymujących placebo, 0,1% pacjentów otrzymujących ezetymib jednocześnie ze statyną oraz 0,4% pacjentów przyjmujących samą statynę. ^{5 x GGN, leczenie należy przerwać. […] W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę.”>5}

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych statyn, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwykle łagodne, bezobjawowe i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub AspAT ≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). ⁶

W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii. ⁷

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg rozuwastatyny oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. ⁸

U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano również krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką jego częstość. ⁹

Działania niepożądane w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Ezehron Duo nie zostały ustalone u dzieci poniżej 18 roku życia. Z badań dotyczących poszczególnych składników preparatu wiadomo, że w przypadku rozuwastatyny u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występowało zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. ^{10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.”>10}

W badaniach z udziałem dzieci w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią, u 1,1% pacjentów leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN). Natomiast u nastolatków (10-17 lat) podwyższenie aktywności aminotransferaz obserwowano u 3% pacjentów otrzymujących ezetymib z symwastatyną. Nie opisywano przypadków miopatii w tych grupach wiekowych. ¹¹

Zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku Ezehron Duo wraz z ich częstością występowania. Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). ¹²

¹ Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
² Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.
³ Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159).
⁴ Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=9361).
⁵ Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie może być określona. ^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny. ² Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu. ³ Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159). ⁴ Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=9361). ⁵ Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie może być określona.”>13}

Inne istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa

Poza wymienionymi w tabeli działaniami niepożądanymi, po zastosowaniu niektórych statyn zgłaszano również: ¹⁴

• Zaburzenia funkcji seksualnych
• Chorobę śródmiąższową płuc (w wyjątkowych przypadkach, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii)

Należy pamiętać, że częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem statyn, w tym rozuwastatyny, często zależy od dawki. Szczególnie dotyczy to rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i wątrobowych (głównie zwiększonej aktywności aminotransferaz), których częstość jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg. ¹⁵

Monitorowanie działań niepożądanych i postępowanie

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, kluczowe znaczenie ma regularne monitorowanie pacjentów podczas terapii lekiem Ezehron Duo, szczególnie pod kątem: ^{5 x GGN, leczenie należy przerwać”>16}

1. Aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) – szczególnie na początku leczenia
2. Aktywności kinazy kreatynowej (CK) – zaleca się przerwanie leczenia, jeśli aktywność CK zwiększy się do wartości >5 x GGN
3. Obecności białka w moczu – monitorowane za pomocą testów paskowych
4. Objawów mięśniowych – bóle, osłabienie lub kurcze mięśni

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. ¹⁷

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. ¹⁸