Farmakokinetyka rywastygminy – wprowadzenie

Rywastygmina w postaci systemu transdermalnego wykazuje wyraźnie odmienne właściwości farmakokinetyczne w porównaniu do postaci doustnych. Szczegółowa analiza farmakokinetyki wskazuje na szereg korzyści związanych z przezskórną drogą podania, szczególnie w kontekście stabilności stężeń leku i zmniejszonej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych rywastygminy podawanej w postaci systemów transdermalnych.^{1}

Proces wchłaniania

Wchłanianie rywastygminy z systemów transdermalnych charakteryzuje się powolną dynamiką. Po aplikacji pierwszej dawki wykrywalne stężenia w osoczu pojawiają się z opóźnieniem wynoszącym od 0,5 do 1 godziny. Stężenie maksymalne (C_max) osiągane jest znacznie później, po 10-16 godzinach od aplikacji plastra.^{2}

Profil stężeń w osoczu

Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie rywastygminy w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania plastra. W przypadku wielokrotnego aplikowania systemów transdermalnych (w stanie stacjonarnym), po zmianie plastra na nowy, stężenie leku w osoczu początkowo wolno spada przez około 40 minut. Jest to okres, w którym wydalanie przeważa nad wchłanianiem. Następnie, gdy wchłanianie z nowo przyklejonego plastra przyspiesza, stężenie leku w osoczu ponownie wzrasta, osiągając kolejne maksimum po około 8 godzinach.^{3}

W stanie stacjonarnym najmniejsze stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co stanowi istotną różnicę w porównaniu z podaniem doustnym, gdzie stężenia między kolejnymi dawkami zmniejszają się praktycznie do zera. Ta właściwość zapewnia znacznie bardziej stabilne stężenie leku w organizmie.^{4}

Nieliniowa farmakokinetyka i fluktuacje stężeń

Narażenie na rywastygminę (parametry C_max i AUC) zwiększa się ponadproporcjonalnie o czynnik 2,6 podczas zwiększania dawki z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h. Jest to dowód na nieliniową farmakokinetykę rywastygminy.^{5}

Istotnym parametrem farmakokinetycznym jest wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami leku [(C_max-C_min)/C_avg]. Dla rywastygminy w postaci systemów transdermalnych wynosi on:

• 0,58 dla dawki 4,6 mg/24 h
• 0,77 dla dawki 9,5 mg/24 h
• 0,72 dla dawki 13,3 mg/24 h

Powyższe wartości świadczą o znacznie mniejszych wahaniach pomiędzy najmniejszymi i największymi stężeniami w porównaniu z doustną postacią leku, dla której FI wynosi 3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę).^{6}

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.^{7}

Zmienność międzyosobnicza

Zmienność międzyosobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg masy ciała) wynosi 43% (C_max) i 49% (AUC_0-24h) po aplikacji plastra. Wartości te są znacząco niższe w porównaniu do formy doustnej, dla której zmienność ta wynosi odpowiednio 74% i 103%.^{8}

Również w stanie stacjonarnym u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego, zmienność międzyosobnicza jest niższa przy zastosowaniu systemów transdermalnych – maksymalnie 45% (C_max) i 43% (AUC_0-24h), w porównaniu do 71% i 73% po podaniu postaci doustnej.^{9}

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego obserwuje się wyraźny związek między narażeniem na rywastygminę i jej metabolit NAP226-90 w stanie stacjonarnym a masą ciała pacjenta. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg:

• u pacjenta z masą ciała 35 kg stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym będzie około dwukrotnie większe
• u pacjenta z masą ciała 100 kg stężenie będzie w przybliżeniu o połowę mniejsze

Ten istotny wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki leku u pacjentów z małą masą ciała.^{10}

Wpływ miejsca aplikacji na farmakokinetykę

Miejsce aplikacji plastra ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne rywastygminy. Pole pod krzywą (AUC∞) rywastygminy i jej metabolitu NAP226-90 jest największe, gdy plaster nakleja się na skórę:

• górnej części pleców
• klatki piersiowej
• górnej części ramienia

Natomiast ekspozycja jest o 20-30% mniejsza, gdy plaster nakleja się na skórę brzucha lub uda.^{11}

U pacjentów z chorobą Alzheimera nie obserwuje się istotnej kumulacji rywastygminy ani metabolitu NAP226-90 w osoczu. Jedynym wyjątkiem jest nieco wyższe stężenie leku w osoczu w drugim dniu leczenia w porównaniu z pierwszym dniem stosowania plastra.^{12}

Dystrybucja rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 40%. Substancja łatwo przenika przez barierę krew-mózg, co jest szczególnie istotne z uwagi na jej działanie ośrodkowe. Pozorna objętość dystrybucji rywastygminy wynosi 1,8-2,7 l/kg.^{13}

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3,4 godziny po zdjęciu plastra. Proces wydalania jest ograniczony tempem wchłaniania, co odpowiada modelowi farmakokinetyki typu „flip-flop”. Zjawisko to tłumaczy dłuższy okres półtrwania (t_1/2) po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) w porównaniu do podania doustnego lub dożylnego (1,4-1,7 h).^{14}

Szlaki metaboliczne

Główny szlak metaboliczny rywastygminy przebiega poprzez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, w wyniku której powstaje metabolit NAP226-90. Ten metabolit in vitro wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (<10%). Badania zarówno in vitro, jak i na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.^{15}

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg. Ta zmiana potwierdza nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetykę rywastygminy, związaną z nasyceniem procesu jej wydalania.^{16}

Porównanie metabolizmu przezskórnego i doustnego

Interesującą różnicę obserwuje się w zakresie stosunku AUC∞ metabolitu do związku macierzystego. W przypadku aplikacji systemu transdermalnego wynosi on około 0,7, natomiast po podaniu doustnym aż 3,5. Ta znacząca różnica wskazuje na istotnie mniejszy metabolizm rywastygminy po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym.^{17}

Po podaniu przezskórnym tworzy się mniejsza ilość metabolitu NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie, który występuje przy podaniu doustnym.^{18}

Eliminacja rywastygminy

W moczu występują jedynie śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej. Wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji leku po podaniu przezskórnym.^{19}

W przypadku doustnego podania rywastygminy znakowanej izotopem 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite – ponad 90% dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.^{20}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano wpływu wieku na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych systemami transdermalnymi zawierającymi rywastygminę.^{21}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak dane z badań po podaniu doustnym wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalne stężenie (C_max) rywastygminy było o około 60% większe, a pole AUC ponad dwukrotnie większe w porównaniu do osób zdrowych.^{22}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Rywastygmina w postaci systemów transdermalnych nie była poddana badaniom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane po podaniu doustnym wykazały, że u pacjentów z chorobą Alzheimera i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zarówno stężenie C_max, jak i pole AUC rywastygminy były ponad dwukrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi.^{23}

Co ciekawe, nie stwierdzono żadnych różnic w C_max i AUC rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do osób zdrowych.^{24}