Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku rywastygmina

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczą bezpieczeństwa stosowania rywastygminy zawartej w produkcie Evertas, który jest dostępny w postaci systemu transdermalnego (plastra). Informacje te opierają się na szeregu badań laboratoryjnych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt i mają na celu ocenę potencjalnych zagrożeń związanych z zastosowaniem leku u ludzi.¹

Toksyczność ogólna po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności z zastosowaniem wielokrotnych dawek rywastygminy przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, królikach, psach oraz miniaturowych świniach. Zastosowano zarówno drogę doustną, jak i miejscową podania leku. W trakcie tych badań zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym substancji czynnej, nie stwierdzono natomiast toksyczności ukierunkowanej na konkretne narządy. Warto podkreślić, że zakres badań z podaniem doustnym i miejscowym był ograniczony ze względu na wysoką wrażliwość zastosowanych modeli zwierzęcych na działanie rywastygminy.²

Potencjał mutagenny

W celu oceny potencjalnego działania mutagennego rywastygminy przeprowadzono standardowy zestaw badań zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych testów nie wykazały mutagennego działania substancji, z jednym wyjątkiem – w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym na ludzkich limfocytach obwodowych zaobserwowano pozytywny wynik. Należy jednak zaznaczyć, że w tym badaniu zastosowano dawkę powodującą 104-krotnie większe narażenie na lek niż przewidywane narażenie kliniczne u pacjentów. Co istotne, wyniki testu mikrojąderkowego przeprowadzonego in vivo były ujemne, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w tym aspekcie.³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjalnego działania rakotwórczego rywastygminy została przeprowadzona w badaniach z doustnym i miejscowym podaniem leku myszom oraz w badaniu z doustnym podaniem substancji szczurom. W żadnym z tych badań nie stwierdzono dowodów na rakotwórcze działanie rywastygminy, nawet przy zastosowaniu maksymalnych tolerowanych dawek. Warto podkreślić, że narażenie zwierząt na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe narażeniu u człowieka po podaniu największych dawek rywastygminy w kapsułkach i w postaci systemów transdermalnych, co zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania na zwierzętach wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko oraz do mleka matki. W badaniach teratogenności, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego substancji. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono specjalnych badań z przezskórną postacią rywastygminy u ciężarnych samic zwierząt.⁵

Miejscowa tolerancja skóry i reakcje fototoksyczne

W badaniach miejscowej tolerancji skóry wykazano, że systemy transdermalne z rywastygminą nie powodują toksycznych reakcji na światło, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania plastrów. W innych badaniach toksycznego wpływu na skórę obserwowano jedynie łagodne działanie podrażniające na skórę zwierząt laboratoryjnych, w tym także osobników z grupy kontrolnej. Wyniki te sugerują możliwość wywoływania łagodnego rumienia skóry u pacjentów stosujących rywastygminę w postaci systemów transdermalnych.⁶

Wpływ na oczy

W badaniu nad podrażnieniami oka przeprowadzonym na królikach, rywastygmina podana bezpośrednio do oczu powodowała znaczące działania niepożądane, takie jak zaczerwienienie i obrzęk spojówek, zmętnienia rogówki oraz zwężenie źrenic. Te efekty utrzymywały się przez okres około 7 dni. Z tego powodu pacjenci stosujący system transdermalny Evertas oraz ich opiekunowie powinni bezwzględnie unikać dotykania oczu po kontakcie z plastrem.⁷

Zestawienie kluczowych badań przedklinicznych