Właściwości farmakokinetyczne leku Evertas – systemu transdermalnego z rywastygminą

Lek Evertas jest dostępny w postaci systemów transdermalnych (plastrów) zawierających rywastygminę w dwóch dawkach: 4,6 mg/24 h (plaster o powierzchni 4,6 cm² zawierający 6,9 mg rywastygminy) oraz 9,5 mg/24 h (plaster o powierzchni 9,2 cm² zawierający 13,8 mg rywastygminy). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego preparatu, które mają istotne znaczenie dla właściwego stosowania leku u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego.¹

Wchłanianie

Rywastygmina z systemów transdermalnych wchłania się stosunkowo powoli, co przekłada się na opóźnione pojawienie się wykrywalnego stężenia leku w osoczu. Po aplikacji pierwszej dawki, lek pojawia się w osoczu z opóźnieniem wynoszącym 0,5-1 godziny. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest znacznie później – po 10-16 godzinach. Po osiągnięciu szczytu stężenia, poziom leku w osoczu powoli zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu aplikacji plastra.²

Dynamika stężeń przy wielokrotnym podaniu

Przy wielokrotnych aplikacjach plastra (stan stacjonarny), po zmianie na nowy plaster, stężenie leku w osoczu początkowo wolno spada średnio przez około 40 minut. Ten spadek trwa do momentu, gdy wchłanianie substancji czynnej z nowo przyklejonego plastra zaczyna przewyższać jej wydalanie. Następnie stężenie w osoczu ponownie wzrasta, osiągając kolejny szczyt po około 8 godzinach. W stanie stacjonarnym stężenia minimalne stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co jest istotną różnicą w porównaniu z podaniem doustnym, gdzie pomiędzy kolejnymi dawkami stężenia zmniejszają się praktycznie do zera.³

Nieliniowa farmakokinetyka i fluktuacje stężeń

Istotną właściwością farmakokinetyczną rywastygminy jest jej nieliniowość. Narażenie na lek (Cmax i AUC) zwiększa się ponadproporcjonalnie – o czynnik 2,6 i 4,9 przy zwiększeniu dawki odpowiednio z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h i do 13,3 mg/24 h. Wskaźnik fluktuacji (FI), który odzwierciedla względną różnicę pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami [(Cmax-Cmin)/Cavg], wynosi 0,58 dla dawki 4,6 mg/24 h, 0,77 dla dawki 9,5 mg/24 h i 0,72 dla dawki 13,3 mg/24 h. Wartości te są znacznie niższe niż w przypadku podania doustnego, gdzie FI wynosi 3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę), co wskazuje na dużo mniejsze wahania stężeń przy stosowaniu systemów transdermalnych.⁴

Porównanie dawek transdermalnych i doustnych

Należy podkreślić, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównana do ilości (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁵

Zmienność międzyosobnicza

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywastygminy jest zmienność międzyosobnicza. Przy podaniu pojedynczej dawki w postaci plastra zmienność parametrów farmakokinetycznych (znormalizowanych do dawki/kg masy ciała) wynosi 43% dla Cmax i 49% dla AUC0-24h. Wartości te są znacznie niższe niż w przypadku podania doustnego, gdzie zmienność wynosi odpowiednio 74% i 103%. W stanie stacjonarnym u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego zmienność międzyosobnicza wynosi maksymalnie 45% dla Cmax i 43% dla AUC0-24h przy zastosowaniu systemu transdermalnego, natomiast przy podaniu doustnym wartości te wynoszą odpowiednio 71% i 73%.⁶

Wpływ masy ciała

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego stwierdzono zależność między narażeniem na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i jej metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg:

• Pacjent z masą ciała 35 kg będzie miał stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym około dwukrotnie większe
• Pacjent z masą ciała 100 kg będzie miał stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym o około połowę mniejsze

Ten istotny wpływ masy ciała na narażenie na substancję czynną sugeruje konieczność zachowania szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawki leku u pacjentów z małą masą ciała.⁷

Wpływ miejsca aplikacji

Biodostępność rywastygminy zależy od miejsca aplikacji plastra. Pole pod krzywą stężenia (AUC∞) rywastygminy i jej metabolitu NAP226-90 jest największe, gdy plaster nakleja się na:

• Skórę górnej części pleców
• Skórę klatki piersiowej
• Skórę górnej części ramienia

Natomiast AUC∞ jest o 20-30% mniejsze, gdy plaster aplikuje się na skórę brzucha lub uda.⁸

Kumulacja

Nie zaobserwowano istotnej kumulacji rywastygminy ani jej metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera. Jedynym wyjątkiem były większe stężenia w osoczu w drugim dniu leczenia systemem transdermalnym w porównaniu z pierwszym dniem.⁹

Dystrybucja

Rywastygmina charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (około 40%). Substancja łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.¹⁰

Metabolizm

Rywastygmina ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, z okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynoszącym około 3,4 godziny po zdjęciu plastra. Wydalanie jest ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co tłumaczy dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h).¹¹

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm rywastygminy zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, w wyniku której powstaje metabolit NAP226-90. Badania in vitro wykazały, że metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy (poniżej 10%).¹²

Na podstawie wyników badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania in vitro oraz badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.¹³

Klirens leku

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosi około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i zmniejsza się do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg. Ta zmiana klirensu jest zgodna z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania.¹⁴

Proporcje metabolitu do związku macierzystego

Stosunek AUC∞ metabolitu NAP226-90 do związku macierzystego (rywastygminy) wynosi około 0,7 po aplikacji systemu transdermalnego, podczas gdy po podaniu doustnym wartość ta wynosi 3,5. Ta różnica wskazuje na znacznie mniejszy metabolizm rywastygminy po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym. Mniejsza ilość powstającego metabolitu NAP226-90 przy podaniu przezskórnym wynika prawdopodobnie z braku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który występuje przy podaniu doustnym.¹⁵

Eliminacja

W moczu obecne są śladowe ilości niezmienionej rywastygminy. Wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji leku po podaniu przezskórnym. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej 14C, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (ponad 90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹⁶

Wpływ nikotyny na klirens

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na ekspozycję na działanie rywastygminy u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci systemów transdermalnych.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak badania z podaniem doustnym wykazały, że:

• Stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych
• Pole AUC było ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Childa-Pugha, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10)

Te dane wskazują na znaczące zmiany w farmakokinetyce rywastygminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała jednak, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Na podstawie tych danych, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰