Właściwości farmakodynamiczne
Evertas 4,6 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Rywastygmina, dostępna w systemie transdermalnym Evertas, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, stosowanych w leczeniu otępienia starczego jako inhibitor cholinesterazy (kod ATC: N06DA03). Mechanizm działania leku opiera się na hamowaniu aktywności enzymów rozkładających acetylocholinę w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania rywastygminy

Rywastygmina jest inhibitorem acetylcholinoesterazy (AChE) i butyrylocholinoesterazy należącym do grupy karbaminianów. Hamując te enzymy, spowalnia proces rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalnie sprawne neurony cholinergiczne, co prowadzi do usprawnienia przekaźnictwa cholinergicznego w mózgu. Dzięki temu mechanizmowi rywastygmina może wywierać pozytywny wpływ na objawy ubytkowe w sferze poznawczej u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera.²

Charakterystyczną cechą mechanizmu działania rywastygminy jest tworzenie czasowych, nieodwracalnych kompleksów z cholinoesterazami poprzez wiązanie kowalencyjne. W badaniach na zdrowych młodych mężczyznach wykazano, że doustna dawka 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu. Pełna regeneracja aktywności enzymu następuje po około 9 godzinach od momentu maksymalnego działania hamującego.³

U pacjentów z chorobą Alzheimera zaobserwowano, że hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym przez doustnie podawaną rywastygminę wykazuje zależność od dawki w zakresie do 6 mg dwa razy na dobę (nie badano wyższych dawek). Podobny stopień hamowania jak w przypadku acetylocholinoesterazy wykazano również dla butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą doustną.⁴

Skuteczność kliniczna w otępieniu alzheimerowskim

Skuteczność rywastygminy w postaci systemów transdermalnych u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁵

• 24-tygodniowym badaniu głównym, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oraz jego otwartą kontynuacją
• 48-tygodniowym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą

24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo

W badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyli pacjenci z wynikiem w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) w przedziale 10-20 punktów. Skuteczność oceniano za pomocą specjalistycznych narzędzi stosowanych w regularnych odstępach czasu podczas 24-tygodniowej fazy leczenia:⁶

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – skala oceniająca zdolności poznawcze
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change) – ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna
• ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living) – ocena dokonana przez opiekuna dotycząca sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w pracach domowych, orientacja w terenie oraz zarządzanie finansami⁷

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania przedstawiono w poniższej tabeli:

Dane analizowano metodą ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami wyjściowymi jako współzmienną. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę funkcji poznawczych, dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę w wykonywaniu codziennych czynności, a wyniki ADCS-CGIC poniżej 4 świadczą o poprawie ogólnego stanu klinicznego.<sup data-drug="Evertas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie analizy ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynniki oraz z wartościami wyjściowymi, jako współzmienną. Ujemne zmiany ADAS-Cog wskazują na poprawę. Dodatnie zmiany ADCS-ADL wskazują na poprawę. […] Na podstawie testu CMH (test van Elterena) ze stratyfikacją według kraju. Wyniki ADCS-CGIC 8

W badaniu analizowano również odsetek pacjentów z klinicznie istotną odpowiedzią na leczenie, definiowaną jako poprawę o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog przy braku pogorszenia w skalach ADCS-CGIC i ADCS-ADL. Wyniki przedstawiono w tabeli:⁹

Na podstawie analizy farmakokinetycznej z wykorzystaniem modelu kompartmentowego stwierdzono, że ekspozycja na lek po zastosowaniu systemu transdermalnego w dawce 9,5 mg/24 h była porównywalna z ekspozycją po podaniu doustnym w dawce 12 mg/dobę.¹⁰

48-tygodniowe badanie porównawcze

W badaniu porównawczym z aktywną kontrolą uczestniczyli pacjenci z wynikiem w skali MMSE mieszczącym się w zakresie 10-24 punktów. Celem badania było porównanie skuteczności systemu transdermalnego w dawce 13,3 mg/24 h (15 cm²) z systemem transdermalnym w dawce 9,5 mg/24 h (10 cm²) podczas 48-tygodniowej fazy leczenia z podwójnie ślepą próbą.¹¹

Do badania kwalifikowano pacjentów z chorobą Alzheimera, u których po wstępnej 24-48-tygodniowej fazie leczenia otwartym systemem transdermalnym w dawce podtrzymującej 9,5 mg/24 h nastąpiło pogorszenie stanu funkcjonalnego i zdolności poznawczych. Pogorszenie stanu funkcjonalnego było oceniane przez badacza, natomiast pogorszenie zdolności poznawczych definiowano jako zmniejszenie wyniku badania MMSE o ponad 2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie o ponad 3 punkty względem wartości wyjściowych.^{2 punkty względem poprzedniej wizyty lub zmniejszenie tych wartości o >3 punkty względem wartości wyjściowych.”>12}

Skuteczność oceniano za pomocą dwóch głównych skal:¹³

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – oceniającej zdolności poznawcze
• ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) – służącej do oceny złożonych aktywności dnia codziennego, takich jak:
  • prowadzenie finansów domowych
  • przygotowanie posiłków
  • robienie zakupów
  • zdolność orientacji w otoczeniu
  • możliwość pozostawania bez opieki

Wyniki uzyskane po 48 tygodniach przedstawia poniższa tabela:

Warto zaznaczyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego.¹⁴