Specjalne ostrzeżenia
Etiagen XR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Etiagen XR

Produkt leczniczy Etiagen XR, zawierający substancję czynną kwetiapinę (w postaci kwetiapiny fumaranu), posiada wiele wskazań terapeutycznych, dlatego profil bezpieczeństwa należy oceniać indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę konkretne rozpoznanie i stosowaną dawkę leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku oraz potencjalnych zagrożeń związanych z terapią.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że w porównaniu do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały częściej, mogły mieć inne następstwa lub zidentyfikowano działania nieobserwowane wcześniej u dorosłych:²

• Zwiększony apetyt
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Zapaść
• Objawy pozapiramidowe
• Drażliwość
• Zwiększone ciśnienie krwi (działanie nieobserwowane wcześniej u dorosłych)

Dodatkowo, długoterminowe bezpieczeństwo leczenia kwetiapiną w odniesieniu do wzrostu i dojrzewania badano przez okres nie dłuższy niż 26 tygodni. Długoterminowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny nie został dotychczas ustalony.³

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną u dzieci i młodzieży ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, podawanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo.⁴

Ryzyko samobójstwa i zachowań samobójczych

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia znaczącej remisji. Poprawa stanu klinicznego może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenia kliniczne wskazują, że ryzyko samobójstwa może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu pacjenta.⁵

Należy rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny. Ponadto, inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych i mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi.⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjentów przejawiających przed rozpoczęciem leczenia znaczny stopień skłonności samobójczych, gdyż należą oni do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych. Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.⁷

Metaanaliza badań klinicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo. W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną wynosiło 3,0% w porównaniu z 0% w grupie placebo. W badaniach dotyczących dużej depresji ryzyko to wynosiło 2,1% (3/144) w grupie kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo.⁸

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu wykazano zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez samookaleczeń w wywiadzie podczas stosowania kwetiapiny w leczeniu ciężkich zaburzeń depresyjnych.⁹

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności obserwowania jakichkolwiek objawów klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem.¹⁰

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego podczas stosowania kwetiapiny, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i stężeń lipidów, należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem terapii, a następnie regularnie kontrolować te parametry podczas leczenia. W przypadku ich pogorszenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹¹

Objawy pozapiramidowe i dyskinezy późne

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo.¹²

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związanymi z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są najbardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹³

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Należy mieć na uwadze, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii.¹⁴

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji objawy te występowały zwykle podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z ciężką sennością mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich w ciągu pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁵

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do niedociśnienia ortostatycznego i związanych z tym zawrotów głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnym wpływem leku.¹⁶

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej dostosowywanie, szczególnie u pacjentów z chorobą układu krążenia.¹⁷

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy oraz u pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub czynnikami ryzyka, takimi jak nadwaga/otyłość i płeć męska.¹⁸

Napady drgawek

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawek między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest danych na temat częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie.¹⁹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny był opisywany w związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne.²⁰

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki.²¹

Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że w niektórych przypadkach neutropenii doszło do zgonu pacjentów. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wcześniej występująca mała liczba białych krwinek oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie.²²

Stosowanie kwetiapiny należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów trzeba obserwować pod kątem objawów infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż przekroczy 1,5 x 10⁹/l).²³

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, należy rozważyć neutropenię jako możliwą przyczynę i zastosować odpowiednie leczenie.²⁴

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym momencie podczas leczenia produktem Etiagen XR. U tych pacjentów należy bezzwłocznie oznaczyć liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁵

Działanie przeciwcholinergiczne

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania.²⁶

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym oraz u pacjentów z:²⁷

• Zatrzymaniem moczu (obecnie lub w wywiadzie)
• Klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• Niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• Zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym
• Wąskim kątem przesączania

Interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych terapię kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora.²⁸

Wszelkie zmiany w stosowaniu induktorów enzymów wątrobowych powinny być wprowadzane stopniowo, a w razie potrzeby należy je zastąpić lekami nieindukującymi tych enzymów (np. walproinianem sodu).²⁹

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie monitorować ten parametr i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁰

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię i/lub rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie z kwasicą ketonową lub rzadko ze śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.³¹

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy również regularnie kontrolować masę ciała.³²

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL (lipoprotein małej gęstości) i cholesterolu całkowitego oraz obniżenie stężenia cholesterolu HDL (lipoprotein dużej gęstości). Zmiany te należy leczyć, jeśli są istotne klinicznie.³³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie stwierdzono związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wydłużenie odstępu QT zarówno podczas stosowania dawek terapeutycznych, jak i w przypadku przedawkowania.³⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również przy przepisywaniu kwetiapiny wraz z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT oraz podczas jednoczesnego stosowania neuroleptyków, zwłaszcza u pacjentów:³⁵

• W podeszłym wieku
• Z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Z zastoinową niewydolnością serca
• Z przerostem serca
• Z hipokaliemią
• Z hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się te schorzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁶

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem kwetiapiną zgłaszano bardzo rzadko ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.³⁷

Ciężkie skórne działania niepożądane często występują jako kombinacja następujących objawów:³⁸

• Rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry
• Gorączka
• Limfadenopatia
• Możliwa eozynofilia

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących ciężkie reakcje skórne należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.³⁹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:⁴⁰

• Bezsenność
• Nudności
• Bóle głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Nadmierna pobudliwość

Zaleca się stopniowe odstawianie leku w czasie przynajmniej 1-2 tygodni.⁴¹

Nadużywanie i nieprawidłowe stosowanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Przepisując lek pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub narkotyków należy zachować szczególną ostrożność.⁴²

Osoby w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia

Kwetiapina nie jest zarejestrowana do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W badaniach klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną placebo, dotyczących niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych, obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem. Mechanizm odpowiedzialny za to podwyższone ryzyko nie jest znany. Podobnego ryzyka nie można wykluczyć dla innych leków przeciwpsychotycznych i innych populacji pacjentów.⁴³

Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.⁴⁴

Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia mają podwyższone ryzyko zgonu w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach tego samego typu, z kwetiapiną u pacjentów w podeszłym wieku (średni wiek: 83 lata; zakres: 56-99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie leczonej wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo.⁴⁵

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu kwetiapiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu u osób powyżej 65. roku życia. Związek ten nie występował po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁴⁶

Zaburzenia połykania

W trakcie stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (zaburzeń połykania). Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z ryzykiem rozwoju zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁷

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano zaparcia i niedrożność jelit, w tym zgony u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia niedrożności, szczególnie u tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub nie zgłaszali objawów zaparcia.⁴⁸

Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki medycznej.⁴⁹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). U pacjentów leczonych tymi lekami często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, dlatego przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze.⁵⁰

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki obserwowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i w raportach po wprowadzeniu leku do obrotu. W tych ostatnich, stwierdzano u wielu pacjentów obecność czynników ryzyka, takich jak podwyższony poziom triglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu, choć nie we wszystkich przypadkach.⁵¹

Inne informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z solą półsodową kwasu walproinowego lub litem w ostrych epizodach manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Wykazano działanie addycyjne w 3. tygodniu terapii.⁵²

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Etiagen XR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, więc praktycznie uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵³