Właściwości farmakokinetyczne
Etiagen XR 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Etiagen XR zawiera substancję czynną kwetiapinę (w postaci kwetiapiny fumaranu) w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, dostępnych w dawkach 50 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg oraz 400 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. Po zastosowaniu kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu maksymalne stężenia kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu osiągane są po około 6 godzinach (Tₘₐₓ). W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe N-dealkilokwetiapiny stanowi około 35% stężenia kwetiapiny.²

Farmakokinetyka liniowa kwetiapiny i N-dealkilokwetiapiny jest zachowana dla dawek do 800 mg podawanych raz na dobę, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi w zależności od podanej dawki. Porównując podawanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (raz na dobę) z tą samą dobową dawką kwetiapiny fumaranu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (podawaną dwa razy na dobę), wartość pola pod krzywą (AUC) jest porównywalna, natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) jest o 13% niższe w stanie stacjonarnym. W przypadku metabolitu N-dealkilokwetiapiny, wartość AUC jest o 18% niższa dla postaci o przedłużonym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny jest istotny klinicznie. Pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie Cₘₐₓ o 50% oraz AUC o 20% dla kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne. W związku z tym zaleca się, aby kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu była przyjmowana raz na dobę bez pokarmu.⁴

Dystrybucja kwetiapiny

Kwetiapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 83%.⁵

Metabolizm kwetiapiny

Metabolizm wątrobowy kwetiapiny jest bardzo intensywny. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej wydalane są z moczem i kałem w ilości mniejszej niż 5%.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem układu cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Metabolit N-dealkilokwetiapina jest tworzony i eliminowany również głównie przez ten izoenzym. Kwetiapina i jej liczne metabolity (w tym N-dealkilokwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec ludzkich izoenzymów cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro. Efekt hamujący obserwowano jedynie w stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia występujące u ludzi przy dawkach terapeutycznych 300-800 mg na dobę.⁷

Bazując na wynikach badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku poprzez cytochrom P450. Z kolei badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450, jednak w badaniach interakcji u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja kwetiapiny

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla N-dealkilokwetiapiny. Znakowany radioaktywnie lek jest wydalany głównie przez nerki (73%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (21%). Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi poniżej 5% ilości wydalanej w moczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic między mężczyznami a kobietami.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Oznacza to, że u osób starszych stężenie leku we krwi może być wyższe, co może wymagać dostosowania dawkowania.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie typowym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje ograniczony wpływ zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę kwetiapiny.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.¹³

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz u 12 młodych osób przyjmujących 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat), po uwzględnieniu dawki, było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) u dzieci było na poziomie górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁴

W przypadku aktywnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny, wartości AUC i Cₘₐₓ były zwiększone i wynosiły odpowiednio około 62% i 49% u dzieci (10-12 lat) oraz około 28% i 14% u młodzieży (13-17 lat) w porównaniu z wartościami u dorosłych. Ta różnica może wynikać z odmiennego metabolizmu leku w młodszych grupach wiekowych.¹⁵

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.¹⁶