Właściwości farmakodynamiczne leku Eslibon

Octan eslikarbazepiny należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, pochodnych karboksamidu i jest klasyfikowany pod kodem ATC: N03AF04. Lek dostępny jest w postaci tabletek o różnych mocach (200 mg, 400 mg, 600 mg i 800 mg), co umożliwia dostosowanie dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania octanu eslikarbazepiny nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjologiczne in vitro wskazują jednak, że zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego metabolity oddziałują na kanały sodowe bramkowane napięciem poprzez ich stabilizację w stanie nieaktywnym. Efektem tego działania jest uniemożliwienie powrotu kanałów do stanu czynnego, co zapobiega powtarzającym się wyładowaniom neuronów i hamuje aktywność drgawkową.²

Działanie farmakodynamiczne

Octan eslikarbazepiny oraz jego czynne metabolity wykazują zdolność zapobiegania występowaniu napadów padaczkowych, co potwierdzono w modelach nieklinicznych. Działanie to sugeruje skuteczność przeciwdrgawkową u ludzi. Istotne jest, że u ludzi działanie farmakologiczne octanu eslikarbazepiny wynika głównie z obecności jego czynnego metabolitu – eslikarbazepiny.³

Skuteczność kliniczna leku Eslibon

Badania u pacjentów dorosłych

Skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 1703 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z padaczką częściową oporną na leczenie, którzy przyjmowali od jednego do trzech przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie. W tych badaniach nie stosowano w skojarzeniu okskarbazepiny ani felbamatu. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 400 mg (tylko w badaniach -301 i -302), 800 mg i 1200 mg, podawanych raz na dobę.⁴

Wyniki badań wykazały, że dawki 800 mg i 1200 mg octanu eslikarbazepiny podawane raz na dobę były istotnie bardziej skuteczne od placebo w redukcji częstości napadów podczas 12-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto zmniejszenie częstości napadów o ≥50% w badaniach fazy III (analiza na 1581 osobach) przedstawiał się następująco:⁵

Skuteczność w monoterapii u dorosłych pacjentów

Skuteczność octanu eslikarbazepiny w monoterapii została potwierdzona w podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 815 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi. Badano dawki octanu eslikarbazepiny wynoszące 800 mg, 1200 mg i 1600 mg, podawane raz na dobę, w porównaniu z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu w dawkach 200 mg, 400 mg i 600 mg, podawanych dwa razy na dobę.⁶

Z 815 pacjentów poddanych randomizacji, 401 otrzymywało octan eslikarbazepiny raz na dobę, z czego:⁷

• 271 pacjentów (67,6%) pozostało przy dawce 800 mg
• 70 pacjentów (17,5%) pozostało przy dawce 1200 mg
• 60 pacjentów (15,0%) otrzymywało dawkę 1600 mg

W pierwszorzędowej analizie skuteczności, w której pacjentów rezygnujących z badania uznawano za niereagujących na leczenie, 71,1% pacjentów w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny oraz 75,6% pacjentów w grupie otrzymującej karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu uznano za wolnych od napadów padaczkowych podczas 26-tygodniowego okresu oceny (średnia różnica ryzyka wynosiła -4,28%, 95% przedział ufności: [-10,30; 1,74]).⁸

Efekt leczenia utrzymywał się przez 1 rok terapii, przy czym 64,7% pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 70,3% pacjentów w grupie karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu zostało sklasyfikowanych jako wolni od napadów padaczkowych (średnia różnica ryzyka -5,46%, 95% przedział ufności: [-11,88; 0,97]).⁹

W analizie niepowodzenia leczenia (ryzyko wystąpienia napadów) w oparciu o analizę czasu do wystąpienia zdarzenia, estymator Kaplana-Meiera ryzyka wystąpienia napadów pod koniec okresu oceny wynosił 0,06 dla karbamazepiny i 0,12 dla octanu eslikarbazepiny. Po roku obserwacji ryzyko to wzrosło do 0,11 dla karbamazepiny i 0,19 dla octanu eslikarbazepiny (p=0,0002).¹⁰

Po roku prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności wynosiło 0,26 dla octanu eslikarbazepiny i 0,21 dla karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu.¹¹

Skuteczność po zmianie na monoterapię

Ocenę skuteczności octanu eslikarbazepiny po zmianie na monoterapię przeprowadzono w dwóch badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i z randomizowaną grupą kontrolną, obejmujących 365 dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi. Badane dawki to 1200 mg i 1600 mg octanu eslikarbazepiny, podawane raz na dobę.¹²

Częstości występowania napadów padaczkowych podczas 10-tygodniowego okresu monoterapii wyniosły:¹³

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u pacjentów w podeszłym wieku oceniano w 26-tygodniowym badaniu klinicznym bez grupy kontrolnej z udziałem 72 pacjentów (w wieku ≥65 lat). Dane wykazały, że częstość występowania działań niepożądanych w tej grupie wiekowej (65,3%) jest porównywalna do częstości obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów uczestniczących w badaniach padaczki prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (66,8%).¹⁴

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w populacji pacjentów w podeszłym wieku były:¹⁵

• Zawroty głowy – występujące u 12,5% pacjentów
• Senność – u 9,7% pacjentów
• Zmęczenie, drgawki i hiponatremia – po 8,3% pacjentów
• Zapalenie nosogardzieli – u 6,9% pacjentów
• Infekcja górnego odcinka dróg oddechowych – u 5,6% pacjentów

Spośród 72 pacjentów, którzy rozpoczęli badanie, 50 ukończyło 26-tygodniowy okres leczenia, co odpowiada wskaźnikowi retencji 69,4%. Należy zaznaczyć, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące schematu monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku – tylko 27 pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymywało octan eslikarbazepiny w badaniu monoterapii.¹⁶

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u dzieci oceniano w dwóch badaniach klinicznych:¹⁷

• Badanie fazy II – z udziałem dzieci w wieku od 6 do 16 lat (N=123), z czasem podtrzymywania 8 tygodni (badanie 208)
• Badanie fazy III – z udziałem dzieci w wieku od 2 do 18 lat (N=304), z czasem podtrzymywania 12 tygodni (badanie 305)

Oba badania prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 20 i 30 mg/kg/dobę, do maksymalnie 1200 mg/dobę. Dawka docelowa wynosiła 30 mg/kg/dobę w badaniu 208 i 20 mg/kg/dobę w badaniu 305. Dawkowanie mogło być dostosowywane w zależności od tolerancji i odpowiedzi na leczenie.¹⁸

Wyniki badania fazy II (208)

W badaniu fazy II ocena skuteczności stanowiła cel drugorzędowy. Średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było istotnie statystycznie większe (p<0,001) w grupie octanu eslikarbazepiny (-34,8%) w porównaniu z placebo (-13,8%). Czterdziestu dwóch pacjentów (50,6%) w grupie leczonej octanem eslikarbazepiny w porównaniu z 10 pacjentami (25,0%) w grupie placebo uzyskało odpowiedź na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów o ≥50%), co stanowiło istotną statystycznie różnicę (p=0,009).<sup data-drug="Eslibon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II fazy ocena skuteczności była celem drugorzędowym. Średnie najmniejsze kwadratowe zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było znacząco (p19

Wyniki badania fazy III (305)

W badaniu fazy III średnie zmniejszenie znormalizowanej częstości napadów w grupie octanu eslikarbazepiny (-18,1% w porównaniu z wartością wyjściową) różniło się od placebo (-8,6% w porównaniu z wartością wyjściową), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,2490). Czterdziestu jeden pacjentów (30,6%) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny w porównaniu z 40 pacjentami (31,0%) w grupie placebo uzyskało odpowiedź na leczenie (zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów o ≥50%), co również nie wykazało istotnej różnicy (p=0,9017).²⁰

Przeprowadzono analizy post-hoc dla badania fazy III z uwzględnieniem podziału na grupy wiekowe i dawki. U dzieci w wieku powyżej 6 lat, 36 pacjentów (35,0%) w grupie octanu eslikarbazepiny w porównaniu z 29 pacjentami (30,2%) w grupie placebo uzyskało odpowiedź (p=0,4759). Średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów było większe w grupie octanu eslikarbazepiny w porównaniu z placebo (-24,4% wobec -10,5%), jednak różnica 13,9% nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,1040).²¹

Łącznie 39% pacjentów w badaniu 305 zostało miareczkowanych do maksymalnej możliwej dawki (30 mg/kg/dobę). Po wyłączeniu pacjentów w wieku 6 lat i młodszych, 14 pacjentów (48,3%) w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 11 pacjentów (30,6%) w grupie placebo uzyskało odpowiedź na leczenie (p=0,1514). Chociaż moc analizy podgrup post-hoc jest ograniczona, dane sugerują zależne od wieku i dawki zwiększenie skuteczności leczenia.²²

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających octan eslikarbazepiny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki z częściowymi napadami padaczkowymi.²³