Właściwości farmakodynamiczne

Octan eslikarbazepiny, substancja czynna produktu Eslibon, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, pochodne karboksamidu i jest klasyfikowany według kodu ATC: N03AF04. ¹

Mechanizm działania

Dokładne mechanizmy działania octanu eslikarbazepiny nie zostały w pełni poznane. Badania elektrofizjologiczne prowadzone w warunkach in vitro wskazują, że zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego aktywne metabolity stabilizują nieaktywny stan kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Działanie to uniemożliwia powrót tych kanałów do stanu czynnego, co w konsekwencji zapobiega powtarzającym się wyładowaniom neuronów odpowiedzialnym za napady padaczkowe. ²

Działanie farmakodynamiczne

Zarówno octan eslikarbazepiny, jak i jego czynne metabolity wykazują właściwości przeciwdrgawkowe w modelach nieklinicznych, co sugeruje ich skuteczność przeciwpadaczkową u ludzi. Warto podkreślić, że w organizmie ludzkim działanie farmakologiczne octanu eslikarbazepiny jest wywierane głównie przez jego aktywny metabolit – eslikarbazepinę. ³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność octanu eslikarbazepiny w leczeniu wspomagającym została udowodniona w czterech badaniach klinicznych III fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. W badaniach tych uczestniczyło 1703 randomizowanych dorosłych pacjentów z padaczką częściową oporną na leczenie, którzy przyjmowali od jednego do trzech przeciwpadaczkowych produktów leczniczych jednocześnie. Należy zaznaczyć, że w tych badaniach nie stosowano w skojarzeniu okskarbazepiny ani felbamatu. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 400 mg (wyłącznie w badaniach -301 i -302), 800 mg i 1200 mg, podawanych raz na dobę. ⁴

Wyniki badań wykazały, że dawki octanu eslikarbazepiny wynoszące 800 mg i 1200 mg raz na dobę były istotnie bardziej skuteczne niż placebo w zmniejszaniu częstości napadów podczas 12-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego. Analizując odsetek osób, u których częstość napadów zmniejszyła się o co najmniej 50% (na podstawie 1581 analizowanych przypadków), zaobserwowano następujące rezultaty: 19,3% dla placebo, 20,8% dla octanu eslikarbazepiny w dawce 400 mg, 30,5% dla dawki 800 mg oraz 35,3% dla dawki 1200 mg na dobę. ⁵

Skuteczność octanu eslikarbazepiny w monoterapii została potwierdzona w podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym jako komparator zastosowano karbamazepinę o kontrolowanym uwalnianiu. W badaniu uczestniczyło 815 randomizowanych dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi. Octan eslikarbazepiny badano w dawkach 800 mg, 1200 mg i 1600 mg podawanych raz na dobę, natomiast dawki porównawczej substancji czynnej – karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu wynosiły odpowiednio 200 mg, 400 mg i 600 mg, podawane dwa razy na dobę. ⁶

Protokół badania zakładał, że wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie od najniższego poziomu dawki, a jej zwiększenie do kolejnego poziomu następowało tylko w przypadku wystąpienia drgawek. Spośród 815 pacjentów poddanych randomizacji, 401 otrzymywało octan eslikarbazepiny raz na dobę. W tej grupie 271 pacjentów (67,6%) pozostało przy dawce 800 mg, 70 pacjentów (17,5%) przyjmowało dawkę 1200 mg, a 60 pacjentów (15,0%) było leczonych dawką 1600 mg. ⁷

W pierwszorzędowej analizie skuteczności, w której osoby rezygnujące traktowano jako niereagujące na leczenie, 71,1% pacjentów w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny i 75,6% pacjentów w grupie karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu uznano za wolnych od napadów padaczkowych podczas 26-tygodniowego okresu oceny. Średnia różnica ryzyka między grupami wyniosła -4,28% (95% przedział ufności: [-10,30; 1,74]). Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 1 rok leczenia, przy czym 64,7% pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 70,3% w grupie karbamazepiny pozostawało wolnych od napadów (średnia różnica ryzyka: -5,46%, 95% przedział ufności: [-11,88; 0,97]). ⁸

Analizę niepowodzenia leczenia (definiowanego jako ryzyko wystąpienia napadów) przeprowadzono w oparciu o analizę czasu do wystąpienia zdarzenia (metoda Kaplana-Meiera i regresja Coxa). Estymator Kaplana-Meiera ryzyka wystąpienia napadów pod koniec okresu oceny wynosił 0,06 dla karbamazepiny i 0,12 dla octanu eslikarbazepiny. Po upływie 1 roku ryzyko wzrosło do 0,11 dla karbamazepiny i 0,19 dla octanu eslikarbazepiny (p=0,0002). ⁹

Po roku trwania badania prawdopodobieństwo wycofania pacjentów z leczenia z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności wyniosło 0,26 dla octanu eslikarbazepiny i 0,21 dla karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu. ¹⁰

Skuteczność octanu eslikarbazepiny po przejściu na monoterapię oceniano w 2 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizowaną grupą kontrolną, w których uczestniczyło 365 dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi. W badaniach tych stosowano octan eslikarbazepiny w dawkach 1200 mg i 1600 mg podawanych raz na dobę. Częstości występowania napadów padaczkowych podczas całego 10-tygodniowego okresu monoterapii wynosiły odpowiednio 7,6% (1600 mg) i 8,3% (1200 mg) w jednym badaniu oraz 10,0% (1600 mg) i 7,4% (1200 mg) w drugim badaniu. ¹¹

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u pacjentów w podeszłym wieku oceniano w jednym 26-tygodniowym badaniu bez grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 72 pacjentów w wieku ≥65 lat. Uzyskane dane wskazują, że częstość występowania działań niepożądanych u tych pacjentów (65,3%) jest porównywalna z obserwowaną w ogólnej populacji pacjentów włączonych do badań padaczki prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (66,8%). ¹²

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy (12,5% pacjentów), senność (9,7%), zmęczenie, drgawki i hiponatremia (po 8,3%), zapalenie nosogardzieli (6,9%) oraz infekcja górnego odcinka dróg oddechowych (5,6%). W sumie 50 z 72 pacjentów rozpoczynających badanie ukończyło 26-tygodniowy okres leczenia, co odpowiada wskaźnikowi retencji 69,4%. Należy zaznaczyć, że dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku – tylko 27 pacjentów w wieku powyżej 65 lat było leczonych octanem eslikarbazepiny w badaniu monoterapii. ¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność octanu eslikarbazepiny jako leczenia wspomagającego w częściowych napadach padaczkowych u dzieci oceniano w dwóch badaniach klinicznych: jednym badaniu fazy II z udziałem dzieci w wieku od 6 do 16 lat (N=123) oraz jednym badaniu fazy III u dzieci w wieku od 2 do 18 lat (N=304). Oba badania prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, przy czym czas trwania fazy podtrzymującej wynosił odpowiednio 8 tygodni (badanie 208) i 12 tygodni (badanie 305). ¹⁴

W badaniach tych octan eslikarbazepiny stosowano w dawkach 20 i 30 mg/kg/dobę, do maksymalnej dawki 1200 mg/dobę. Dawka docelowa wynosiła 30 mg/kg/dobę w badaniu 208 i 20 mg/kg/dobę w badaniu 305. Należy podkreślić, że dawki mogły być dostosowywane zależnie od tolerancji i odpowiedzi na leczenie. ¹⁵

W badaniu fazy II ocena skuteczności stanowiła drugorzędowy punkt końcowy. Zaobserwowano, że średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było istotnie większe (p<0,001) w przypadku octanu eslikarbazepiny (-34,8%) w porównaniu z placebo (-13,8%). Ponadto 42 pacjentów (50,6%) w grupie octanu eslikarbazepiny, w porównaniu z 10 pacjentami (25,0%) w grupie placebo, uzyskało odpowiedź na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie o ≥50% standaryzowanej częstości napadów), co stanowiło istotną statystycznie różnicę (p=0,009). <sup data-drug="Eslibon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu II fazy ocena skuteczności była celem drugorzędowym. Średnie najmniejsze kwadratowe zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów od wartości początkowej do okresu podtrzymywania było znacząco (p16

W badaniu fazy III średnie zmniejszenie znormalizowanej częstości napadów o najmniejszą wartość kwadratową w przypadku stosowania octanu eslikarbazepiny (-18,1% w porównaniu z wartością wyjściową) różniło się od placebo (-8,6% w porównaniu z wartością wyjściową), jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,2490). Odpowiedź na leczenie (zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów o ≥50%) uzyskało 41 pacjentów (30,6%) w grupie octanu eslikarbazepiny oraz 40 pacjentów (31,0%) w grupie placebo, co również nie stanowiło istotnej różnicy (p=0,9017). ¹⁷

Dla badania fazy III przeprowadzono dodatkowe analizy post-hoc z uwzględnieniem podziału na grupy wiekowe (powyżej 6 lat) oraz dawki. W grupie dzieci powyżej 6 lat odpowiedź na leczenie uzyskało 36 pacjentów (35,0%) w grupie octanu eslikarbazepiny w porównaniu z 29 pacjentami (30,2%) w grupie placebo (p=0,4759). Średnie zmniejszenie standaryzowanej częstości napadów było większe w grupie otrzymującej octan eslikarbazepiny (-24,4%) w porównaniu z placebo (-10,5%), jednak różnica 13,9% nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,1040). ¹⁸

Warto zaznaczyć, że 39% pacjentów w badaniu 305 otrzymało maksymalną możliwą dawkę (30 mg/kg/dobę). Po wykluczeniu pacjentów w wieku 6 lat i młodszych, odpowiedź na leczenie uzyskało 14 (48,3%) pacjentów w grupie octanu eslikarbazepiny i 11 (30,6%) pacjentów w grupie placebo (p=0,1514). Choć moc statystyczna tej analizy post-hoc jest ograniczona, dane sugerują zależne od wieku i dawki zwiększenie nasilenia działania terapeutycznego. ¹⁹

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających octan eslikarbazepiny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki z częściowymi napadami padaczkowymi. ²⁰