Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu bazuje na dostępnych badaniach nieklinicznych, przy czym należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych dla tej substancji. Wynika to z faktu, że przeprowadzone na szczurach pomostowe badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil bezpieczeństwa, co pozwala odnieść informacje dotyczące cytalopramu również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały działanie toksyczne na serce. Efekty te obejmowały wywoływanie zastoinowej niewydolności serca po podawaniu leków przez kilka tygodni w dawkach powodujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie na serce wydaje się mieć silniejszy związek z maksymalnymi stężeniami substancji w osoczu niż z całkowitą ekspozycją mierzoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, przekraczały 8-krotnie stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja osiągana w warunkach klinicznych.³

Obserwowane działanie kardiotoksyczne najprawdopodobniej wiąże się z nasilonym wpływem tych leków na aminy biogenne, co jest wtórne do ich pierwotnego działania farmakologicznego. Efekt ten prowadzi do zmian hemodynamicznych w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwienia. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego u szczurów nie został w pełni poznany. Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na występowanie podobnych efektów u ludzi.⁴

Zmiany w zawartości fosfolipidów

Po długotrwałym podawaniu escytalopramu i cytalopramu u szczurów zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie występowały przy narażeniu zbliżonym do ekspozycji u ludzi. Warto podkreślić, że efekt ten był odwracalny – zmiany ustępowały po zaprzestaniu podawania leków.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) obserwowano u zwierząt również w związku ze stosowaniem innych produktów leczniczych o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono jednoznacznie, czy to zjawisko ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy płodu oraz odwracalnym opóźnieniem kostnienia. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji (mierzonej jako AUC) przekraczającej ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego leku. Istotne jest, że nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania obejmujące okres przed- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) przekraczającym ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego.⁸

Wpływ na rozrodczość

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje szereg niekorzystnych efektów związanych z rozrodczością, w tym:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi.⁹

Należy zaznaczyć, że dla escytalopramu nie są dostępne dane z badań na zwierzętach dotyczące wpływu na rozrodczość.¹⁰

Interpretacja danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne dla escytalopramu wskazują na potencjalne działania niepożądane obejmujące kardiotoksyczność, fosfolipidozę i toksyczność rozwojową, jednak większość z tych efektów obserwowano przy ekspozycjach znacznie przekraczających stosowane klinicznie. Dane z badań klinicznych nie potwierdzają występowania podobnych efektów u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Profil bezpieczeństwa escytalopramu można w znacznej mierze ekstrapolować z danych dla racemicznego cytalopramu ze względu na ich podobne profile toksykologiczne wykazane w badaniach pomostowych.¹¹