Właściwości farmakodynamiczne leku Erlis

Tadalafil, substancja czynna leku Erlis, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym z selektywnym działaniem na fosfodiesterazę typu 5, co warunkuje jego skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania opiera się na fizjologicznym procesie erekcji, w którym kluczową rolę odgrywa tlenek azotu. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z zahamowaniem aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co umożliwia osiągnięcie erekcji. Istotnym aspektem farmakodynamicznym tadalafilu jest fakt, że lek nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Tadalafil wykazuje ponad 10000-krotnie silniejsze działanie hamujące na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w różnych narządach i tkankach organizmu, m.in. w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych. Podobnie, tadalafil działa ponad 10000-krotnie silniej na PDE5 niż na PDE3 – enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>3}

Dodatkowo, tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 w porównaniu z PDE6, enzymem znajdującym się w siatkówce oka, odpowiedzialnym za odbiór bodźców świetlnych. Ta właściwość ma znaczenie dla bezpieczeństwa okulistycznego leku. Tadalafil działa także ponad 10000-krotnie silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10, co potwierdza jego wysoką selektywność farmakodynamiczną.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Badania farmakodynamiczne wykazały, że tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi w porównaniu z placebo. Średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Ponadto tadalafil nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca. Te właściwości farmakodynamiczne mają istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.⁵

Wpływ na funkcje wzrokowe

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa okulistycznego. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Erlis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

W trzech przeprowadzonych badaniach klinicznych oceniano potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę przy codziennym stosowaniu leku. Dwa badania trwały 6 miesięcy (dawki 10 mg i 20 mg), a jedno badanie trwało 9 miesięcy (dawka 20 mg). W dwóch badaniach zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Warto podkreślić, że nie stwierdzono wpływu tadalafilu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania leku

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu oceny czasu działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Jest to istotna cecha farmakodynamiczna odróżniająca tadalafil od innych inhibitorów PDE5. Dodatkowo wykazano, że w porównaniu z placebo, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu, co świadczy o szybkim początku działania leku.⁸

Skuteczność w populacji ogólnej

Skuteczność kliniczna tadalafilu została oceniona w 16 różnych badaniach klinicznych, w których uczestniczyło 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w wieku od 21 do 85 lat i o zróżnicowanym pochodzeniu etnicznym. U większości badanych zaburzenia erekcji trwały co najmniej rok. W badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych, 81% pacjentów stosujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji, w porównaniu z 35% w grupie placebo.⁹

Skuteczność tadalafilu obserwowano niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń erekcji. Poprawę erekcji po przyjęciu tadalafilu zgłosiło:¹⁰

• 86% pacjentów z zaburzeniami erekcji o łagodnym nasileniu (w porównaniu z 45% w grupie placebo)
• 83% pacjentów z zaburzeniami erekcji o umiarkowanym nasileniu (w porównaniu z 42% w grupie placebo)
• 72% pacjentów z zaburzeniami erekcji o ciężkim nasileniu (w porównaniu z 19% w grupie placebo)

W podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo, co potwierdza istotną skuteczność kliniczną leku.¹¹

Skuteczność w populacjach szczególnych

Przeprowadzono specjalne badanie skuteczności tadalafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego. 12-tygodniowe badanie objęło 186 pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo). Wykazano, że tadalafil istotnie wpływał na poprawę erekcji w tej populacji pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w grupie placebo. Wyniki te potwierdzają skuteczność tadalafilu również w tej szczególnej grupie pacjentów z zaburzeniami erekcji o etiologii neurologicznej.¹²

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Badanie to było randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:¹³

• tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała codziennie
• tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała codziennie
• placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej tym parametrem. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹⁴

Ponadto nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że lek Erlis nie jest wskazany do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia.¹⁶