Właściwości farmakodynamiczne
Eprocliv 1000 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Eprocliv

Eprocliv należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako złożone doustne leki hipoglikemizujące stosowane w cukrzycy (kod ATC: A10BD07). Produkt zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania, opracowanych w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Synergia działania obu składników zapewnia skuteczną kontrolę glikemii poprzez odmienne, uzupełniające się mechanizmy.¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Po podaniu doustnym hamuje aktywność enzymu DPP-4, który odpowiada za rozkład hormonów inkretynowych. Hamowanie DPP-4 prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch głównych hormonów inkretynowych: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu regulującego homeostazę glukozy. Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 wykazuje zdolność hamowania wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Ta podwójna regulacja nie występuje przy niskim stężeniu glukozy we krwi – wówczas nie dochodzi do wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co stanowi naturalny mechanizm zapobiegający hipoglikemii.³

Należy podkreślić wysoką selektywność sytagliptyny w stosunku do enzymu DPP-4. W stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje ona blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sytagliptyna posiada odmienną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne w porównaniu do analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy czy analogów amyliny.⁴

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że sama sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GLP-1, natomiast metformina zwiększa zarówno stężenie aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne stosowanie obu leków wykazuje addytywne działanie na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Dodatkowo, sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GIP, czego nie obserwuje się przy stosowaniu metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny

W licznych badaniach klinicznych wykazano, że sytagliptyna stosowana zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, skutecznie poprawia kontrolę glikemii.⁶

W badaniach dotyczących monoterapii sytagliptyną zaobserwowano istotną poprawę kontroli glikemii poprzez obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA₁c) oraz stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) był zauważalny już po 3 tygodniach terapii. Częstość występowania hipoglikemii w grupie leczonej sytagliptyną była porównywalna z grupą placebo. Co istotne, podczas leczenia sytagliptyną nie zaobserwowano zwiększenia masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Dodatkowo, odnotowano poprawę wartości markerów zastępczych funkcji komórek beta trzustki, w tym wskaźnika HOMA-β, stosunku proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy.⁷

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do trwającego leczenia metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny istotnie poprawiało parametry glikemii w porównaniu do grupy placebo. Zmiany masy ciała były porównywalne w obu grupach, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.⁸

W badaniu dotyczącym leczenia początkowego, trwającym 24 tygodnie, zastosowanie sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w połączeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wykazało znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmiana masy ciała u pacjentów leczonych skojarzeniem sytagliptyny z metforminą była podobna do obserwowanej u pacjentów leczonych samą metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych tylko sytagliptyną nie zaobserwowano zmian masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁹

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w innych schematach leczenia skojarzonego

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do tego schematu wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowane zwiększenie masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.¹⁰

W innym 26-tygodniowym badaniu analizowano efekty dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. Zmiany masy ciała były zbliżone u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.¹¹

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia stabilną dawką insuliny (przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą (co najmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów stosujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – 44,3 jednostki insuliny/dobę. Wśród badanych 73% pacjentów przyjmowało metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii, bez znaczących zmian masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Wyniki badania porównawczego sytagliptyny z glipizydem

W 52-tygodniowym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako terapii dodanej u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy monoterapii metforminą. Sytagliptyna wykazała podobną skuteczność jak glipizyd w zakresie redukcji wartości HbA₁c (średnia zmiana -0,7% w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą około 7,5% w obu grupach). Średnia dawka glipizydu wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤5 mg/dobę przez cały okres badania.¹³

Należy podkreślić, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie stosującej sytagliptynę niż w grupie otrzymującej glipizyd. W grupie leczonej sytagliptyną zaobserwowano istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie otrzymującej glipizyd odnotowano istotny przyrost masy ciała (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku leczenia sytagliptyną i mniej korzystny podczas terapii glipizydem. Szczególnie istotne jest, że częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco niższa niż w grupie leczonej glipizydem (32,0%).¹⁴

Intensyfikacja insulinoterapii z zastosowaniem sytagliptyny

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, obejmującym 660 pacjentów, oceniono efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine z metforminą (≥1500 mg) lub bez niej podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny – 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine w oparciu o wyniki pomiaru stężenia glukozy na czczo z próbki krwi pobranej z opuszki palca.¹⁵

Po 24 tygodniach dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną i metforminą, natomiast w grupie placebo z metforminą – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA₁c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa obniżeniu o 1,35% w porównaniu do 0,90% w grupie placebo z metforminą i insuliną, co daje różnicę -0,45% (95% CI: -0,62; -0,29). Częstość występowania hipoglikemii była niższa w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną (24,9%) w porównaniu do grupy placebo z metforminą i insuliną (37,8%). Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 lub więcej razy (19,8% vs 9,1% w grupie z sytagliptyną). Nie stwierdzono natomiast różnic w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹⁶

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest lekiem z grupy biguanidów, który wykazuje działanie hipoglikemizujące poprzez zmniejszenie zarówno podstawowego, jak i poposiłkowego stężenia glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.¹⁷

Mechanizm działania metforminy opiera się na trzech kluczowych procesach:

• Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy, co prowadzi do zmniejszenia wątrobowej produkcji glukozy
• Zwiększenie wrażliwości na insulinę w tkankach obwodowych, szczególnie w mięśniach, co skutkuje poprawą wychwytu i wykorzystania glukozy
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach, co przyczynia się do zmniejszenia poposiłkowych wzrostów glikemii

Na poziomie komórkowym metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenową. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową specyficznych transporterów glukozy w błonach komórkowych (GLUT-1 i GLUT-4), co ułatwia wychwyt glukozy przez komórki.¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania metforminy

Poza pozytywnym wpływem na gospodarkę węglowodanową, metformina wykazuje korzystne działanie na metabolizm lipidów, niezależne od jej wpływu na glikemię. W kontrolowanych badaniach średnio- i długoterminowych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych obniża stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów.¹⁹

Istotne dowody na długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 dostarczyło prospektywne randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Analiza wyników pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

• Istotną redukcję bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą – 29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat, w porównaniu z grupą leczoną samą dietą – 43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,0023) oraz z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,0034)
• Znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej metforminą wobec 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie stosującej samą dietę (p=0,017)
• Istotną redukcję bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie metforminy w porównaniu z 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie stosującej samą dietę (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)
• Znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie metforminy wobec 18 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą (p=0,01)

Powyższe dane jasno wskazują na istotne korzyści kardioprotekcyjne i redukcję powikłań cukrzycowych przy leczeniu metforminą.²⁰

Badanie TECOS – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) było randomizowanym badaniem oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny. Uczestniczyło w nim 14 671 pacjentów z HbA₁c w zakresie od 6,5% do 8,0% oraz rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę przy eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jako uzupełnienie standardowego leczenia ukierunkowanego na osiągnięcie regionalnych celów terapeutycznych dla HbA₁c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. cardiovascular, CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m² ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 21

Do badania nie włączono pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m². Populacja badana obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). W trakcie badania średnia szacunkowa różnica wartości HbA₁c między grupą leczoną sytagliptyną a grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem, a także pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych punktu pierwszorzędowego, zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (odchylenie standardowe, ang. SD) różnica wartości HbA₁c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 22

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana wraz ze standardowym leczeniem nie zwiększała ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z samym standardowym leczeniem u pacjentów z cukrzycą typu 2.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego skojarzenie sytagliptyny z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.²⁴

Przeprowadzono dwa badania trwające ponad 54 tygodnie, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność sytagliptyny jako leczenia uzupełniającego u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą, z lub bez insuliny. Porównywano dodanie sytagliptyny (w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu – XR) z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.²⁵

Choć łączna analiza danych z obu badań po 20 tygodniach wykazała skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁c w przypadku schematów zawierających sytagliptynę niż przy stosowaniu samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Co istotne, po 54 tygodniach nie stwierdzono większej skuteczności schematów z sytagliptyną w porównaniu z samą metforminą. Z tego powodu sytagliptyny z metforminą nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność długoterminową.²⁶