Właściwości farmakokinetyczne
Eprocliv 1000 mg + 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Eprocliv

Eprocliv to preparat łączący dwie substancje czynne: sytagliptynę oraz metforminę. Badania biorównoważności z udziałem osób zdrowych potwierdziły, że stosowanie skojarzenia sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w postaci tabletek Eprocliv jest biorównoważne jednoczesnemu podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Stężenie maksymalne w osoczu krwi (mediana Tₘₐₓ) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a Cₘₐₓ osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę substancji, co oznacza, że lek może być podawany niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cₘₐₓ i C₂₄ₕ nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cₘₐₓ był większy niż wynikałoby to z proporcji dawki, a wzrost C₂₄ₕ mniejszy niż proporcjonalny do dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie – frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza stanowi jedynie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibitora izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym prawie całość (100%) podanej dawki radioaktywnej eliminowana jest z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje minimalny stopień kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może uczestniczyć w eliminacji nerkowej. Cyklosporyna, która jest inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza jednak klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na możliwość słabego hamowania glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 są zasadniczo podobne.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek – sytagliptyna

Przeprowadzono szczegółowe badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Badanie objęło pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie.¹¹

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.¹²

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin zabiegu, począwszy od 4. godziny po podaniu.¹³

Zaburzenia czynności wątroby – sytagliptyna

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku – sytagliptyna

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano jedynie, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych.¹⁵

Dzieci i młodzież – sytagliptyna

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Podawano dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁶

Inne charakterystyczne grupy pacjentów – sytagliptyna

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym przyjęciu metforminy czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tₘₐₓ) wynosi około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po przyjęciu doustnej dawki niewchłonięta część leku wydalana z kałem stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁸

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągane są po upływie 24-48 godzin i zazwyczaj są niższe niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cₘₐₓ) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Przyjmowanie pokarmów ma wpływ na wchłanianie metforminy – zmniejsza stopień wchłaniania i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano:

• zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40%
• zmniejszenie wartości AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35 minut

Kliniczne znaczenie tego wpływu na parametry farmakokinetyczne nie zostało w pełni określone.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina wiąże się z białkami osocza w nieznacznym stopniu. Substancja przenika do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 L, co świadczy o znacznej dystrybucji tkankowej leku.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu tego leku w organizmie.²²

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.²³