Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa leku Eprocliv, zawierającego sytagliptynę (50 mg) i metforminę (850 mg lub 1000 mg), opiera się na danych przedklinicznych uzyskanych zarówno dla terapii skojarzonej, jak i dla poszczególnych substancji czynnych stosowanych oddzielnie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań przedklinicznych, które dostarczają istotnych danych na temat profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Badania łącznego stosowania sytagliptyny i metforminy

Pomimo braku kompleksowych badań przedklinicznych dla kombinacji substancji czynnych zawartych w produkcie Eprocliv, przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, w których zwierzęta otrzymywały albo samą metforminę, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną. Kluczowe obserwacje z tych badań wykazały, że terapia skojarzona nie powodowała dodatkowych efektów toksycznych w porównaniu do monoterapii metforminą. W badaniach tych określono poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom bez obserwowanego działania) przy narażeniu na sytagliptynę około 6-krotnie wyższym niż u ludzi oraz przy narażeniu na metforminę około 2,5-krotnie wyższym niż u ludzi.²

Badania przedkliniczne sytagliptyny

Toksyczność narządowa

Badania przedkliniczne sytagliptyny wykazały określone efekty toksyczne w zależności od poziomu narażenia w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi:³

• Toksyczność wątrobowa i nerkowa – u gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia u ludzi. Przy narażeniu 19-krotnie wyższym nie obserwowano żadnych efektów toksycznych.
• Wpływ na uzębienie – u szczurów stwierdzono nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu 67-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne. W 14-tygodniowym badaniu nie obserwowano wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.
• Efekty neurologiczne i mięśniowe – u psów przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak: oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie obserwowano tych efektów.

⁴

Genotoksyczność i kancerogenność

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Ocena potencjału rakotwórczego wykazała:⁵

• Brak działania rakotwórczego u myszy
• U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie u ludzi. Zjawisko to jest uznawane za wtórne do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość i rozwój wykazały:⁷

• Płodność – brak niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed i podczas parzenia się
• Rozwój przed- lub pourodzeniowy – brak działań niepożądanych w badaniach na szczurach
• Teratogenność – stwierdzono niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów przy narażeniu ponad 29-krotnie wyższym niż u ludzi
• Toksyczność u matki – u królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu ponad 29-krotnie wyższym niż u ludzi

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. Dodatkowo stwierdzono, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).⁸

Badania przedkliniczne metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Metformina została dokładnie przebadana w kontekście standardowych parametrów bezpieczeństwa, nie ujawniając istotnych zagrożeń przy stosowaniu klinicznym.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Analiza danych przedklinicznych dla leku Eprocliv wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem bezpieczeństwa. Badania toksykologiczne nie wykazały dodatkowego działania toksycznego przy stosowaniu terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą w porównaniu do monoterapii. Efekty toksyczne obserwowane dla poszczególnych substancji czynnych występowały wyłącznie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla praktyki klinicznej.¹⁰