Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania entekawiru

Entekawir wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu u określonych grup pacjentów. Dokładne monitorowanie i dostosowanie dawkowania może być konieczne w wielu sytuacjach klinicznych, aby zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność terapii.¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek niezbędna jest modyfikacja dawkowania. Warto zaznaczyć, że zalecenia dotyczące zmian dawkowania opierają się na ekstrapolacji ograniczonej liczby danych klinicznych, a ich skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały w pełni potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego względu konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej u tych pacjentów.²

Zaostrzenia zapalenia wątroby

Zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są zjawiskiem stosunkowo częstym i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego może wystąpić zwiększenie aktywności AlAT w surowicy przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii obserwuje się średnio po 4-5 tygodniach od jej rozpoczęcia.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby zwiększenie aktywności AlAT nie wiąże się zwykle ze zwiększeniem stężenia bilirubiny ani nie prowadzi do dekompensacji czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością ryzyko dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia jest znacznie wyższe, dlatego wymagają oni szczególnie ścisłej obserwacji podczas terapii.⁴

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak opisywano również ciężkie zaostrzenia, w tym zakończone zgonem.⁵

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, zaostrzenia po zakończeniu leczenia występują średnio po 23-24 tygodniach. Zjawisko to dotyczy częściej pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Po zakończeniu terapii zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 6 miesięcy. W razie konieczności należy rozważyć ponowne wdrożenie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie w stopniu C według klasyfikacji Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością tego narządu. Dodatkowo, pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej oraz specyficznych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Należy więc dokładnie monitorować zarówno objawy kliniczne, jak i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów.⁷

Kwasica mleczanowa i hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów odnotowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami zakończone zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma strukturę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku:⁸

• gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz
• postępującego powiększenia wątroby
• kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii

Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, jak nudności, wymioty oraz ból brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami ze skutkiem śmiertelnym, obserwowano zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować przepisując analogi nukleozydów pacjentom z czynnikami ryzyka chorób wątroby, zwłaszcza:¹⁰

• otyłym kobietom
• pacjentom z powiększeniem wątroby
• pacjentom z zapaleniem wątroby
• pacjentom z innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby

W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie od podwyższenia związanego z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem leczenia entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę ryzyko rozwoju oporności na entekawir jest znacznie większe niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir u pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosi:¹³

W populacji pacjentów nieodpowiadających na leczenie lamiwudyną konieczne jest częste monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz wykonywanie odpowiednich testów oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację terapii.¹⁴

Przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast stosowania entekawiru w monoterapii.¹⁵

Wcześniejsza oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych szczepem HBV opornym na lamiwudynę, przełom wirusologiczny może prowadzić do poważnych komplikacji podstawowej choroby wątroby. W tej grupie pacjentów należy zatem rozważyć leczenie skojarzone entekawirem z innym lekiem przeciwwirusowym, który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem.¹⁶

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./mL obserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./mL). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. rozwój oporności).¹⁷

Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć potencjalny wpływ entekawiru na przyszłe opcje terapeutyczne.¹⁸

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek zarówno przed, jak i w trakcie leczenia entekawirem.¹⁹

Jednoczesne zakażenia innymi wirusami

Brak danych na temat skuteczności entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.²⁰

Pacjenci z koinfekcją HIV/HBV

Entekawiru nie należy stosować u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach stosowania entekawiru u pacjentów z zakażeniem HIV nieleczonych HAART. Z tego powodu entekawir nie jest zalecany w tej grupie pacjentów.²¹

Entekawir badano u 68 dorosłych z koinfekcją HIV/HBV, otrzymujących schemat HAART zawierający lamiwudynę. Ograniczone są dane dotyczące skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (<200 komórek/mm³). Brak również wystarczających danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV.²²

Ogólne informacje dla pacjentów

Należy poinformować pacjentów, że nie udowodniono, aby leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Dlatego konieczne jest dalsze zachowywanie odpowiednich środków ostrożności.²³

Informacje o substancjach pomocniczych

Laktoza: produkt leczniczy zawiera 122 mg laktozy jednowodnej w każdej dawce dobowej 0,5 mg lub 242 mg laktozy jednowodnej w każdej dawce dobowej 1 mg. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.²⁴

Maltodekstryna: produkt w dawce 1 mg zawiera 0,6 mg maltodekstryny. Pacjenci z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.²⁵