Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania entekawiru

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania entekawiru dostarczają kompleksowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przeciwwirusowego. Dane te obejmują wyniki badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, genotoksycznych oraz rakotwórczych, które są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność przy podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru obserwowano pewne specyficzne dla gatunku efekty. U psów odnotowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. To działanie niepożądane wystąpiło przy narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi (odpowiednio dla dawek 0,5 mg i 1 mg). Co istotne, zaburzeń tych nie stwierdzono w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez okres jednego roku, osiągając narażenie ponad 100-krotnie przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi.²

Wpływ na układ rozrodczy i płodność

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu entekawiru na rozrodczość wykazały, że przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku nie występuje obniżenie płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów, którym podawano lek przez okres do 4 tygodni.³

Natomiast w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką przeprowadzonych na gryzoniach i psach zaobserwowano zmiany w obrębie jąder, w tym degenerację nasieniowodów, przy narażeniu ≥ 26-krotnie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Interesujące jest, że w rocznym badaniu przeprowadzonym na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach, co sugeruje możliwe różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na lek.⁴

Toksyczność rozwojowa

Ocena potencjalnej toksyczności rozwojowej entekawiru została przeprowadzona na ciężarnych samicach szczurów i królików. Przy dawkach przekraczających 21-krotnie ekspozycję występującą u ludzi nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani toksycznego wpływu na przebieg ciąży.⁵

Jednak przy wyższych poziomach narażenia u szczurów odnotowano następujące objawy toksyczności:

• Toksyczność u ciężarnych samic – ogólne objawy toksyczności u ciężarnych samic⁶
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – w tym resorpcja płodów⁷
• Zmniejszenie masy ciała płodów⁸
• Wady rozwojowe – w tym wady ogona i kręgów⁹
• Zaburzenia kostnienia – dotyczące kręgów, segmentów mostka płodowego i paliczków¹⁰
• Anomalie szkieletowe – w tym dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra¹¹

U królików przy zwiększonym narażeniu obserwowano:

• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – w tym resorpcję¹²
• Zmniejszone kostnienie – dotyczące kości gnykowej¹³
• Zwiększoną częstość występowania 13. żebra¹⁴

Badania około- i pourodzeniowe

W badaniach około- i pourodzeniowych na szczurach nie zaobserwowano niepożądanych działań na potomstwo.¹⁵ W innym badaniu, w którym podawano entekawir ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.¹⁶

U młodych szczurów otrzymujących entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę duży margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁷

Badania genotoksyczności

Wykonano szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny entekawiru. Nie stwierdzono genotoksyczności w następujących testach:¹⁸

• Testy mikrobiologiczne mutagenności Ames’a – służące do wykrywania mutacji powrotnych w bakteriach¹⁹
• Testy mutacji genetycznych na komórkach ssaków – oceniające zdolność wywoływania mutacji punktowych²⁰
• Testy transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego – oceniające potencjał transformacji nowotworowej²¹
• Badania mikrojądrowe – oceniające zdolność wywoływania uszkodzeń chromosomów²²
• Testy naprawy DNA u szczurów – oceniające zdolność do indukcji naprawy DNA²³

Należy jednak zauważyć, że w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów, co może sugerować potencjał genotoksyczny przy bardzo wysokich stężeniach.²⁴

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania rakotwórczości entekawiru na myszach i szczurach. Obserwacje obejmowały:²⁵

• Nowotwory płuc u samców myszy – zwiększoną częstość obserwowano przy narażeniu ponad 4- i 2-krotnie przewyższającym narażenie występujące u ludzi (przy dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów.²⁶
• Gatunkowo specyficzny mechanizm – zjawisko to nie występowało u szczurów, psów ani małp, co wskazuje na gatunkowo specyficzny mechanizm powstawania nowotworu płuc u myszy.²⁷

Przy dużym narażeniu przez całe życie zwierzęcia obserwowano również zwiększoną częstość występowania innych nowotworów:²⁸

• Glejaki mózgu – u samic i samców szczurów²⁹
• Rak wątroby – u samców myszy³⁰
• Łagodne guzy naczyniowe – u samic myszy³¹
• Gruczolaki i raki wątroby – u samic szczurów³²

Należy podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian, a znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.³³