Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, które mają istotne znaczenie przy planowaniu terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Entekawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 0,5 do 1,5 godziny od momentu przyjęcia leku. Chociaż całkowita biodostępność entekawiru nie została precyzyjnie określona, na podstawie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej z moczem szacuje się, że wynosi ona co najmniej 70%.²

W przypadku podawania dawek w zakresie od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości Cmₐₓ oraz pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi farmakokinetycznej osiągany jest po 6-10 dniach dawkowania raz na dobę, przy czym obserwuje się około 2-krotną kumulację leku. W stanie równowagi średnie wartości Cmₐₓ i Cmin wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml przy dawce 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml przy dawce 1 mg.³

Badania wykazały biorównoważność między tabletkami a roztworem doustnym entekawiru, co umożliwia zamienne stosowanie obu postaci farmaceutycznych.⁴

Wpływ posiłków na farmakokinetykę

Przyjmowanie entekawiru w dawce 0,5 mg wraz z posiłkiem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Podanie z wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) prowadzi do:

• opóźnienia wchłaniania o 1-1,5 godziny (w porównaniu do 0,75 godziny na czczo)
• zmniejszenia Cmₐₓ o 44-46%
• zmniejszenia AUC o 18-20%

Należy podkreślić, że powyższe zmiany w parametrach farmakokinetycznych uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów wcześniej nieotrzymujących analogów nukleozydów. Jednakże u chorych niereagujących na leczenie lamiwudyną, wpływ posiłków może mieć znaczenie dla skuteczności terapii.⁵

Dystrybucja

Oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza.⁶

Metabolizm

Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego CYP450. W badaniach z wykorzystaniem entekawiru znakowanego C¹⁴ nie stwierdzono obecności sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Wykryto jedynie niewielkie ilości metabolitów fazy II – glukuronidów i siarczanów.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji entekawiru jest wydalanie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki jest zwrotnie wchłaniane z moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Klirens nerkowy entekawiru wynosi od 360 do 471 ml/min i nie zależy od dawki. Wartości te sugerują, że lek przenika do moczu zarówno podczas przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego.⁸

Po osiągnięciu Cmₐₓ, stężenie entekawiru w osoczu zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy, z końcowym okresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Obserwowany wskaźnik kumulacji substancji czynnej przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że efektywny okres półtrwania podczas kumulacji wynosi około 24 godziny.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby parametry farmakokinetyczne entekawiru są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób z prawidłową czynnością tego narządu. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczna.¹⁰

Niewydolność nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny. Podczas 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, natomiast w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) jedynie 0,3%.¹¹

Poniższa tabela przedstawia parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób z różnym stopniem niewydolności nerek, bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B:

Powyższe dane wskazują, że wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny obserwuje się wzrost wartości Cmₐₓ i AUC oraz zmniejszenie klirensu nerkowego (CLR) i klirensu całkowitego (CLT/F). Te zmiany parametrów farmakokinetycznych uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹²

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, narażenie na entekawir było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Do wyższego narażenia na entekawir u tych pacjentów przyczyniały się głównie zaburzenia czynności nerek.¹³

Różnice związane z płcią

Badania wykazały, że wartość AUC była o 14% wyższa u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia między płciami.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku (65-83 lat, średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i osoby młode (20-40 lat, średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). U osób starszych AUC było o 29% wyższe, co wynikało głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników, AUC u osób w podeszłym wieku było tylko o 12,5% wyższe niż u młodych.¹⁵

Szerzej zakrojone badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 16 do 75 lat wykazały, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.¹⁶

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne w różnych populacjach nie wykazały, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę uczestników badań reprezentujących inne grupy etniczne.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby. W badaniach uczestniczyło 24 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali analogów nukleozydów.¹⁸

Ekspozycja na entekawir u pacjentów pediatrycznych nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów, którzy przyjmowali entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 0,5 mg), była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. U tych pacjentów wartości Cmₐₓ, AUC(₀₋₂₄) i Cmin wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.¹⁹