Działania niepożądane entekawiru – charakterystyka zagrożeń klinicznych

Entekawir, stosowany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, charakteryzuje się określonym profilem bezpieczeństwa, który został dobrze poznany w toku licznych badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowy przegląd działań niepożądanych związanych ze stosowaniem entekawiru, ze szczególnym uwzględnieniem ich częstości występowania oraz charakterystyki klinicznej.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa entekawiru

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, były: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) oraz nudności (3%). Profil bezpieczeństwa opiera się na danych z czterech badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby.²

W trakcie leczenia entekawirem, jak również po jego zaprzestaniu, obserwowano zaostrzenia zapalenia wątroby, co stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa tego leku i wymaga szczególnej uwagi podczas terapii.³

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych entekawiru

W badaniach klinicznych porównano profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie) oraz entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni). Profile te były porównywalne, zarówno pod względem obserwowanych objawów klinicznych, jak i wyników badań laboratoryjnych.⁴

Przedłużone leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyło nowych istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w porównaniu z leczeniem trwającym do 48 tygodni.⁵

Profil bezpieczeństwa w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: W przypadku tej grupy chorych profil bezpieczeństwa entekawiru oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym (badanie 048), w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89). U pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni zaobserwowano jeden dodatkowy objaw niepożądany – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%). Warto podkreślić, że skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, zgodnie z oczekiwaniami w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby.⁶

Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102). Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.⁷

Dzieci i młodzież: Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Mediana czasu leczenia entekawirem wynosiła 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w tej grupie wiekowej były zgodne z obserwowanymi u dorosłych, z jednym wyjątkiem – u dzieci i młodzieży odnotowano neutropenię jako bardzo częste działanie niepożądane.⁸

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i HBV: Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z koinfekcją HIV/HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Należy jednak zaznaczyć, że badania te obejmowały ograniczoną liczbę pacjentów.⁹

Wpływ płci i wieku: Nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (≈ 5% pacjentów powyżej 65 lat).¹⁰

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie leczenia entekawirem obserwowano szereg nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które stanowią istotny element profilu bezpieczeństwa leku. U pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów:¹¹

• U 5% pacjentów aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową
• U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2-krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dL stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów
• Liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów

W grupie pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną odnotowano:¹²

• U 4% pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową
• U mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni:¹³

• Nie stwierdzono zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dL stwierdzono u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10% pacjentów
• Liczbę płytek poniżej 50 000/mm³ u 20% pacjentów

Zaostrzenia w trakcie leczenia entekawirem

Podczas terapii entekawirem u części pacjentów obserwowano zaostrzenia w przebiegu choroby, manifestujące się wzrostem aktywności AlAT:¹⁴

• W badaniach pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową
• W badaniach pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową
• U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4-5 tygodni
• U większości pacjentów zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa ≥ 2 log₁₀/mL

Zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby w trakcie leczenia entekawirem ze względu na możliwość występowania zaostrzeń choroby w trakcie terapii.¹⁵

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia entekawirem

Istotnym aspektem bezpieczeństwa terapii entekawirem jest ryzyko wystąpienia zaostrzeń zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia:¹⁶

• U 6% chorych otrzymujących entekawir uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia)
• U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia wynosiła 23-24 tygodnie
• W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg
• W badaniach pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir

Należy podkreślić, że jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa niż w przypadkach, gdy leczenie jest przerywane po osiągnięciu określonej wcześniej odpowiedzi terapeutycznej.¹⁷

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych entekawiru

Poniższa tabela przedstawia systematyczny wykaz działań niepożądanych entekawiru wraz z częstością ich występowania, na podstawie danych z badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu:¹⁸

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).¹⁹

Znaczenie monitorowania bezpieczeństwa entekawiru

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁰

Należy pamiętać, że działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.²¹