Właściwości farmakokinetyczne – ogólna charakterystyka

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są oceniane głównie poprzez monitorowanie aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek leku. Ocena ilościowa tych aktywności jest przeprowadzana przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej. Parametry farmakokinetyczne zostały określone zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym.¹

Biodostępność i wchłanianie

Biodostępność bezwzględna enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, mierzona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Różne dawki, postacie i schematy dawkowania mogą być stosowane w praktyce klinicznej, co charakteryzuje się określonymi parametrami farmakokinetycznymi.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga następujące wartości:

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

W przypadku schematu leczenia składającego się z dożylnego bolusa 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnego podawania dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml. Średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁴

Stan stacjonarny i kumulacja

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny obserwuje się osiąganie stanu stacjonarnego w zależności od schematu dawkowania:

• Przy dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% wyższym niż po pojedynczej dawce
• Przy dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stan stacjonarny również osiągany jest w 2. dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji o około 15% wyższym niż po pojedynczej dawce
• Przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stan stacjonarny jest osiągany w 3. lub 4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce oraz przy średnim maksymalnym stężeniu wynoszącym około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniu około 0,52 j.m./ml

⁵

Warto zauważyć, że objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki w zakresie od 100 do 200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne leku podawanego zdrowym ochotnikom.⁶

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podaniu podskórnym nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu z aktywnością anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa obserwowana jest po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁸

Dystrybucja, metabolizm i eliminacja

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie ulega przekształceniu do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfacja) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹

Proces eliminacji wydaje się być jednofazowy, a okres półtrwania wynosi:

• Około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

¹²

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe zarówno aktywnych, jak i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Na podstawie wyników badań farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów ustalono, że właściwości farmakokinetyczne leku są podobne u osób w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszenia eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami AUC, zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

• Przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę
• Przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę
• Przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Farmakokinetyka u pacjentów poddawanych hemodializie

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²), średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów zaobserwowano, że po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje:

• Zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• Zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.<sup data-drug="Enoxaparin sodium LEK-AM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

Interakcje farmakokinetyczne

Podczas jednoczesnego podawania enoksaparyny sodowej i leków trombolitycznych nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami.²¹