Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu EMLA PLASTER (25 mg lidokainy + 25 mg prylokainy) obejmowały szereg aspektów toksykologicznych, które potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa tego leku zawierającego eutektyczną mieszaninę lidokainy i prylokainy.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach na zwierzętach przy zastosowaniu wysokich dawek lidokainy i prylokainy zaobserwowano działania toksyczne manifestujące się głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz układu krążenia. Istotne jest, że przy jednoczesnym podawaniu obu substancji czynnych obserwowano efekt sumowania ich działania, ale bez objawów synergizmu lub nieoczekiwanej toksyczności.²

Zarówno lidokaina, jak i prylokaina wykazują niską toksyczność po pojedynczym podaniu doustnym, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa w przypadku przypadkowego połknięcia produktu.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach dotyczących wpływu lidokainy i prylokainy na reprodukcję nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych ze stosowaniem obu substancji w dawkach istotnych klinicznie, zarówno przy podawaniu oddzielnym, jak i skojarzonym.⁴

Należy jednak zaznaczyć, że przy wyższych dawkach zaobserwowano następujące efekty:⁵

• Działanie embriotoksyczne lub fetotoksyczne lidokainy przy dawkach 25 mg/kg podskórnie u królika
• Wodonercze płodu w przypadku prylokainy od dawek 100 mg/kg podawanych domięśniowo u szczura

Istotne jest, że po stosowaniu dawek poniżej zakresu toksyczności dla samicy ciężarnej u szczura, ani lidokaina, ani prylokaina nie wywierały wpływu na pourodzeniowy rozwój potomstwa.⁶ Badania nie wykazały również zaburzeń płodności samców lub samic szczurów pod wpływem stosowania tych substancji czynnych.⁷

Lidokaina przenika przez barierę łożyskową drogą prostej dyfuzji. Proporcja ekspozycji zarodka i płodu na lidokainę względem jej stężenia w surowicy matki mieści się w zakresie od 0,4 do 1,3.⁸

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo, nie stwierdzono potencjalnego działania genotoksycznego samej lidokainy i prylokainy.⁹ Ze względu na rodzaj wskazań i krótki czas stosowania produktu EMLA PLASTER u pacjentów, nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości tych substancji czynnych.¹⁰

Należy jednak zauważyć, że metabolity obu substancji czynnych – 2,6-dimetyloanilina (metabolit lidokainy) oraz σ-toluidyna (metabolit prylokainy) – wykazywały oznaki działania genotoksycznego.¹¹ W przedklinicznych badaniach toksykologicznych oceniających przewlekłą ekspozycję wykazano, że te metabolity mają właściwości rakotwórcze.¹²

Ocena ryzyka obejmująca porównanie obliczonych maksymalnych ekspozycji u ludzi przy przerywanym stosowaniu lidokainy i prylokainy z ekspozycją stosowaną w badaniach nieklinicznych wskazuje jednak na szeroki margines bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych.¹³

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej z zastosowaniem mieszaniny lidokainy i prylokainy w stosunku 1:1 (wagowo) w różnych postaciach farmaceutycznych (emulsja, krem, żel) wykazały, że preparaty te są dobrze tolerowane po stosowaniu na nieuszkodzoną skórę i błony śluzowe.¹⁴

Należy jednak zwrócić uwagę, że w badaniu na zwierzętach zaobserwowano znaczne podrażnienie po jednorazowym podaniu do oka emulsji lidokainy i prylokainy w stężeniu 1:1 (50 mg/g).¹⁵ Było to takie samo stężenie anestetyków miejscowych i podobna postać farmaceutyczna jak w przypadku produktu EMLA PLASTER. Na taką reakcję oka mogło mieć wpływ wysokie pH postaci emulsji (wynoszące w przybliżeniu 9), ale prawdopodobnie częściowo było to również wynikiem właściwości drażniących samych anestetyków miejscowych.¹⁶

Bezpieczeństwo materiału samoprzylepnego

Badania przedkliniczne materiału samoprzylepnego zastosowanego w plastrach EMLA nie wykazały żadnego zagrożenia dla bezpieczeństwa.¹⁷ Jest to istotna informacja, ponieważ plaster EMLA składa się z części naklejanej na skórę i folii ochronnej, gdzie część naklejana ma barwę jasnobeżową, a na środku plastra znajduje się okrągły, biały krążek z celulozy nasączony 1 g emulsji zawierającej substancje czynne i pomocnicze. Pozostała część plastra jest pokryta klejem akrylowym, a powierzchnia kontaktowa krążka nasyconego produktu EMLA PLASTER wynosi około 10 cm².¹⁸