Właściwości farmakokinetyczne
Egzysta 225 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Produkt leczniczy Egzysta, którego substancją czynną jest pregabalina, charakteryzuje się stabilnym profilem farmakokinetycznym. Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym wykazuje podobieństwo u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, co istotne, nie zależy od przyjętej dawki.² Podawanie leku wraz z pokarmem wpływa na szybkość wchłaniania, powodując zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30% oraz opóźnienie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny z posiłkiem nie wpływa istotnie klinicznie na stopień wchłaniania leku.³

Po podaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny osiągany jest w czasie od 24 do 48 godzin.⁴

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących szczurów.⁵ U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 L/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania pregabaliny z białkami osocza, co może wpływać na możliwość jej interakcji z innymi lekami.⁶

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w stopniu nieistotnym klinicznie. Badania z użyciem radioaktywnie znakowanej pregabaliny wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Główny metabolit, N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowiła jedynie 0,9% podanej dawki.⁷ W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co wskazuje na stabilność stereoizomeryczną substancji.⁸

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny.⁹ Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰ U tych pacjentów oraz u pacjentów dializowanych wymagane jest dostosowanie dawki leku.¹¹

Liniowość farmakokinetyczna

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie i nie przekraczają 20%.¹² Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.¹³

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co eliminuje potrzebę modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na to, że główną drogą eliminacji pregabaliny jest wydalanie przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny.¹⁵ U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki leku zgodnie z wartością klirensu kreatyniny.¹⁶

Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z tego powodu po zabiegu hemodializy należy podać pacjentowi dawkę dodatkową.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹⁹

Wartości Cmax i AUC dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg, co wynika z większego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg.²⁰

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.²¹

Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym jest klirens kreatyniny, natomiast masa ciała znacząco wpływa na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²²

Nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²³

Osoby w wieku podeszłym

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co wynika ze zmniejszenia klirensu kreatyniny związanego z wiekiem.²⁴ U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny.²⁵

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²⁶

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki.²⁷ Szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 mL/kg mc./dobę) w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg mc./dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę – 0,62 mg/kg mc./dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg mc.²⁸