Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu Egzysta, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, sklasyfikowanych jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX16). Pod względem chemicznym stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o wzorze chemicznym kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pregabaliny jest wiązanie się z pomocniczą podjednostką (białko α-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta stanowi kluczowy element działania przeciwbólowego i przeciwdrgawkowego leku.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Badania kliniczne wykazały skuteczność pregabaliny w leczeniu różnych rodzajów bólu neuropatycznego, w szczególności w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz w bólu po urazie rdzenia kręgowego. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań na wszystkich modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była oceniana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, stosując dwa schematy dawkowania: dawkowanie dwa razy na dobę (BID) w badaniach trwających do 13 tygodni oraz dawkowanie trzy razy na dobę (TID) w badaniach trwających do 8 tygodni. Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

W badaniach klinicznych dotyczących bólu neuropatycznego zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, trwających do 12 tygodni, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia, a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Kontrolowane badania kliniczne u pacjentów z obwodowym bólem neuropatycznym dowiodły, że poprawę o 50% w wynikach skali bólu uzyskało 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów przyjmujących placebo. Szczegółowa analiza wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności, taką poprawę obserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast wśród pacjentów odczuwających senność, poprawę obserwowano u 48% leczonych pregabaliną w porównaniu do 16% przyjmujących placebo.⁶

Z kolei w kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego, poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo, co potwierdza skuteczność pregabaliny także w tym rodzaju bólu neuropatycznego.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona

Pregabalina była oceniana jako lek wspomagający w leczeniu padaczki w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, z zastosowaniem schematów dawkowania dwa razy na dobę (BID) lub trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, oba schematy dawkowania charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności.⁸

Efekt terapeutyczny w postaci zmniejszenia częstości napadów padaczkowych obserwowano stosunkowo szybko – już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone.¹⁰

W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), działania niepożądane były zbliżone do obserwowanych u dorosłych.¹¹

Przeprowadzono szereg badań w populacji pediatrycznej:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• Dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem, odpowiednio, 54-osobowej i 431-osobowej grupy dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, niż obserwowano w badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką.¹²

W trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (w wieku od 4 do 16 lat) zostali przypisani do jednej z trzech grup:

• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• Grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Grupa placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

• 40,6% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 versus placebo)
• 29,1% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 versus placebo)
• 22,6% w grupie pacjentów otrzymujących placebo

Wyniki wskazują na istotną statystycznie skuteczność wyższej dawki pregabaliny.¹³

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano następujące dawkowanie:

• Pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• Pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• Placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła:

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z grupą placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej poprawy.¹⁴

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) uczestniczyło 219 badanych w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do następujących grup leczenia wspomagającego:

• Pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• Pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• Placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę 41,3%, w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę 38,9%, a w grupie otrzymującej placebo 41,7%. Wyniki te wskazują na brak istotnej różnicy w skuteczności pregabaliny w stosunku do placebo w tej grupie chorych.¹⁵

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była oceniana w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID). Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednak pod względem bezpieczeństwa i tolerancji oba leki wykazywały porównywalny profil.¹⁶

Uogólnione zaburzenia lękowe

Pregabalina była oceniana w kilku różnych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD):

• 6 kontrolowanych badań trwających 4–6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, oceniane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), zaobserwowano szybko – już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4–8 tygodni) poprawa o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego obserwowana była u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo, co potwierdza skuteczność leku w tej grupie pacjentów.¹⁸

Działania niepożądane okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że niewyraźne widzenie występowało u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.¹⁹

Badania okulistyczne przeprowadzono u ponad 3600 pacjentów w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Obejmowały one:

• Badania ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały następujące zmiany:

• Zmniejszenie ostrości widzenia: u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną vs 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia: u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną vs 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka: u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną vs 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Powyższe dane sugerują, że ryzyko wystąpienia zaburzeń widzenia podczas terapii pregabaliną jest niewielkie, a różnice w stosunku do placebo nieznaczne.²⁰