Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Egzysta

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla pregabaliny (substancji czynnej leku Egzysta) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Dane te obejmują szereg testów i eksperymentów oceniających różne aspekty bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności, potencjału karcynogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Podczas badań toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) w postaci:

• zmniejszenia aktywności
• nadmiernej aktywności
• ataksji (zaburzeń koordynacji ruchowej)

²

U starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Wpływ teratogenny i toksyczność rozrodcza

Przeprowadzone badania wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) u myszy, szczurów ani królików. Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi.⁴

W badaniach toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Obserwowany niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przejściowy i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie większej od ekspozycji leczniczej lub był związany z naturalnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Potencjał genotoksyczny

W serii testów przeprowadzonych zarówno in vitro (w warunkach laboratoryjnych poza żywym organizmem), jak i in vivo (w żywym organizmie) pregabalina nie wykazywała działania genotoksycznego (uszkadzającego materiał genetyczny).⁷

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału karcynogennego (zdolności do wywoływania nowotworów) pregabaliny u szczurów i myszy. W przypadku szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

W przypadku myszy:

• Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi
• Przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

⁹

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. W obserwacji krótkoterminowej oraz ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany dotyczące płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie istnieją dowody, które wskazywałyby na ryzyko wystąpienia tego typu zmian u ludzi.¹⁰

Toksyczność u młodych szczurów

Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych, jednakże młode szczury wykazywały wyższą wrażliwość na działanie leku. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak:

• nadreaktywność
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa przyrostu masy ciała)

¹¹

Wpływ na cykl rujowy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Ten efekt nie był już widoczny dziewięć tygodni po ekspozycji.¹²