Właściwości farmakokinetyczne
Efectin ER 37,5 37,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna zawarta w produkcie leczniczym Efectin ER charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje intensywny metabolizm głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godziny oraz 11±2 godziny. Podczas regularnego stosowania, stężenia wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni od rozpoczęcia terapii. Substancja wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym wenlafaksyna charakteryzuje się wysoką biodostępnością, przy czym co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność substancji wynosi od 40% do 45%, co jest spowodowane efektem pierwszego przejścia i metabolizmem ogólnoustrojowym. W przypadku preparatu Efectin ER w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu są osiągane później niż w przypadku form o natychmiastowym uwalnianiu: dla wenlafaksyny maksymalne stężenie pojawia się po około 5,5 godzinach, a dla ODV po około 9 godzinach. Warto podkreślić, że niezależnie od postaci farmaceutycznej (o natychmiastowym czy przedłużonym uwalnianiu), całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej pozostaje taki sam. Istotny z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja w organizmie

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny aktywny metabolit ODV, w stężeniach terapeutycznych wykazują niewielki stopień wiązania z białkami osocza, który wynosi odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobry rozkład substancji w tkankach organizmu.³

Metabolizm wenlafaksyny

Metabolizm wenlafaksyny jest złożonym procesem, w którym substancja czynna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Na podstawie badań in vitro i in vivo stwierdzono, że główną drogą metaboliczną jest przekształcenie wenlafaksyny do jej aktywnego metabolitu ODV, które zachodzi przy udziale izoenzymu cytochromu P450 – CYP2D6. Dodatkowo, wenlafaksyna jest metabolizowana do drugorzędowego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny z udziałem izoenzymu CYP3A4.

Z perspektywy interakcji farmakologicznych istotne jest, że wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące wobec CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4. Fakt ten ma znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁴

Eliminacja z organizmu

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie nerkowe. Około 87% podanej dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin w następujących formach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% w postaci innych, pobocznych nieaktywnych metabolitów

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV wartość ta wynosi 0,4±0,2 l/h/kg. Te parametry farmakokinetyczne mają istotne znaczenie przy dostosowywaniu dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ani wiek, ani płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Oznacza to, że u pacjentów w różnym wieku oraz u kobiet i mężczyzn nie jest konieczna rutynowa modyfikacja dawki leku wynikająca wyłącznie z tych czynników.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Z klinicznego punktu widzenia ważny jest wpływ polimorfizmu genetycznego izoenzymu CYP2D6 na farmakokinetykę wenlafaksyny. U osób z powolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób z intensywnym metabolizmem. Mimo to całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Dzięki temu nie ma konieczności stosowania różnych schematów dawkowania wenlafaksyny u pacjentów z różnymi fenotypami CYP2D6.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i ODV ulegają istotnym zmianom. U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym

Należy zwrócić uwagę na znaczną zmienność osobniczą w tej grupie pacjentów. Dane kliniczne dotyczące stosowania wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza u osób poddawanych hemodializie. W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, u pacjentów dializowanych zaobserwowano:

• wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57%
• wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Te znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych wymagają odpowiedniej modyfikacji dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy.⁹