Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Duloksetyna, jako aktywny składnik preparatu Dulxetenon, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić podczas terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje związane z układem serotoninergicznym oraz wpływ na enzymy cytochromu P450. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis możliwych interakcji lekowych i innych rodzajów interakcji.¹

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Nieselektywne, nieodwracalne IMAO są bezwzględnie przeciwwskazane w terapii skojarzonej z duloksetyną ze względu na ryzyko wystąpienia potencjalnie zagrażającego życiu zespołu serotoninowego. Duloksetyny nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami, ani w okresie co najmniej 14 dni po ich odstawieniu. Uwzględniając farmakokinetykę duloksetyny, należy zachować odstęp przynajmniej 5 dni od zakończenia leczenia duloksetyną przed rozpoczęciem stosowania IMAO.²

Również nie zaleca się jednoczesnego stosowania duloksetyny z selektywnymi, odwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy, takimi jak moklobemid. Należy pamiętać, że antybiotyk linezolid, będący odwracalnym, nieselektywnym IMAO, również nie powinien być stosowany u pacjentów leczonych duloksetyną.³

Inhibitory CYP1A2

Duloksetyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP1A2. Jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami tego enzymu może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia duloksetyny w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że fluwoksamina (100 mg raz na dobę), będąca silnym inhibitorem CYP1A2, zmniejszała klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-t aż sześciokrotnie. Z tego powodu duloksetyna nie powinna być stosowana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP1A2, w tym z fluwoksaminą.⁴

Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)

Systematyczna ocena ryzyka związanego ze stosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN nie została przeprowadzona w pełnym zakresie. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w tym z:⁵

• Alkoholem – może nasilać działanie depresyjne na OUN
• Benzodiazepinami – możliwe nasilenie działania sedatywnego
• Opioidowymi lekami przeciwbólowymi – zwiększone ryzyko depresji OUN
• Lekami przeciwpsychotycznymi – możliwe nasilenie działań niepożądanych
• Fenobarbitalem – może prowadzić do nasilonej sedacji
• Lekami przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym – ryzyko nadmiernej sedacji

Substancje działające na receptory serotoninergiczne

Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny z lekami wpływającymi na układ serotoninergiczny. Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu:⁶

• Selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) – nasilenie działania serotoninergicznego
• Selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu noradrenaliny (SNRI) – potencjalne zwiększenie ryzyka zespołu serotoninowego
• Trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. klomipraminy, amitryptyliny) – kumulacja efektu serotoninergicznego
• IMAO (moklobemid, linezolid) – znaczące zwiększenie ryzyka zespołu serotoninowego
• Produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – dodatkowy efekt serotoninergiczny
• Tryptanów – stosowanych w leczeniu migreny
• Tramadolu – opioidowy lek przeciwbólowy z komponentą serotoninergiczną
• Petydyny – opioid z działaniem serotoninergicznym
• Tryptofanu – prekursor serotoniny

Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze

Leki metabolizowane przez CYP1A2: Badania kliniczne wykazały, że duloksetyna stosowana w dawce 60 mg dwa razy na dobę nie wpływała istotnie na farmakokinetykę teofiliny, która jest substratem enzymu CYP1A2. Oznacza to, że duloksetyna prawdopodobnie nie wpływa znacząco na metabolizm innych leków metabolizowanych przez ten enzym.⁷

Leki metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP2D6, co prowadzi do klinicznie istotnych interakcji z niektórymi substancjami. Badania wykazały, że duloksetyna w dawce 60 mg dwa razy na dobę powodowała trzykrotne zwiększenie pola pod krzywą AUC dezypraminy (substratu CYP2D6). Podobnie, jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) z tolterodyną (2 mg dwa razy na dobę) zwiększało pole pod krzywą AUC tolterodyny w stanie równowagi o 71%, nie wpływając jednak na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu duloksetyny z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6, zwłaszcza tymi o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:⁹

• Rysperydon – lek przeciwpsychotyczny
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (nortryptylina, amitryptylina, imipramina)
• Flekainid – lek antyarytmiczny
• Propafenon – lek antyarytmiczny
• Metoprolol – beta-bloker

Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że duloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji in vivo, jednak można przypuszczać, że duloksetyna prawdopodobnie nie wpływa istotnie na metabolizm leków steroidowych.¹⁰

Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie duloksetyny z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub przeciwpłytkowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawień wynikające z interakcji farmakodynamicznej. Obserwowano zwiększenie wartości współczynnika INR (International Normalized Ratio) podczas jednoczesnego stosowania duloksetyny i warfaryny. Jednakże, w kontrolowanych warunkach badania klinicznego u zdrowych ochotników, skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny nie powodowało klinicznie istotnych zmian współczynnika INR w porównaniu do wartości początkowej, ani wpływu na farmakokinetykę R- lub S-warfaryny.¹¹

Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę

Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny z lekami zobojętniającymi zawierającymi glin i magnez lub z famotydyną (antagonistą receptora H2) nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłaniania duloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.¹²

Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały istotny wpływ palenia tytoniu na metabolizm duloksetyny. U osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest około 50% niższe niż u osób niepalących. Jest to spowodowane indukcją CYP1A2 przez składniki dymu tytoniowego.¹³

Interakcje leku z alkoholem

Jednoczesne stosowanie duloksetyny z alkoholem wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Alkohol, podobnie jak duloksetyna, wpływa na funkcje OUN, co może prowadzić do synergistycznego efektu sedatywnego.¹⁴

Potencjalne następstwa jednoczesnego stosowania duloksetyny z alkoholem obejmują:

• Nasilenie działania sedatywnego – zwiększona senność i zaburzenia koordynacji
• Obniżenie zdolności psychomotorycznych – upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego
• Potencjalne nasilenie działania hepatotoksycznego – zarówno duloksetyna, jak i alkohol mogą wpływać na funkcję wątroby
• Zwiększone ryzyko zaburzeń poznawczych – pogorszenie pamięci i koncentracji

Pacjentom leczonym duloksetyną należy zalecić powstrzymanie się od spożywania alkoholu lub co najmniej znaczące ograniczenie jego konsumpcji podczas terapii.

Tabela interakcji lekowych