Właściwości farmakodynamiczne
Dulxetenon 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne Dulxetenon

Dulxetenon, którego substancją czynną jest duloksetyna (w postaci chlorowodorku), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” i posiada kod ATC: N06AX21. Jest to lek dostępny w dwóch dawkach: 90 mg i 120 mg w postaci kapsułek dojelitowych twardych. ¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Ponadto wykazuje słabe hamowanie zwrotnego wychwytu dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W zależności od dawki, duloksetyna powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu u zwierząt. ²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych obejmujących 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji), którzy spełniali kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Zalecana dawka 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. ³

Ogólna skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg została potwierdzona w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których lek podawano pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego. ⁴

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), obejmującej zarówno emocjonalne jak i somatyczne objawy depresji, była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, był istotnie statystycznie większy w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie placebo. Należy zaznaczyć, że jedynie niewielka liczba pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych cierpiała na ciężką depresję (powyżej 25 punktów w skali HAM-D na początku badania). ^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>5}

Zapobieganie nawrotom depresji

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrej fazy depresji duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub do grupy placebo przez kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, co mierzono czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu badania wynosiła 17% w grupie duloksetyny i 29% w grupie placebo. ⁶

W innym badaniu, trwającym 52 tygodnie, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, duloksetyna istotnie wydłużała okres bezobjawowy (p<0,001) w porównaniu do placebo. Wszyscy pacjenci uczestniczący wcześniej w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W ciągu 52-tygodniowego badania objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001). <sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p7

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Efektywność leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją została potwierdzona w dedykowanym badaniu klinicznym. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u osób starszych była porównywalna z obserwowaną u młodszych dorosłych. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku, ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania tej dawki w tej grupie pacjentów. ⁸

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została udowodniona w pięciu badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, gdzie we wszystkich przypadkach wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo. ⁹

Ocena skuteczności opierała się na pomiarze całkowitej liczby punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS). W obu skalach wykazano istotnie statystycznie większą poprawę u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny niż w grupie placebo. Porównawcze badania wykazały, że skuteczność duloksetyny jest porównywalna ze skutecznością wenlafaksyny, gdy oceniano poprawę wyników w skali HAM-A. ¹⁰

W kontekście długoterminowej skuteczności, przeprowadzono badanie dotyczące zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali przydzieleni do grupy otrzymującej duloksetynę lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, co mierzono czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 14% w grupie duloksetyny i 42% w grupie placebo. <sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p11

Skuteczność duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi została oceniona w badaniu, w którym zastosowano zmienną dawkę od 30 do 120 mg raz na dobę. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów starszych były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Jednakże, podobnie jak w przypadku depresji, przy stosowaniu maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej. ^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>12}

Badania u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów poniżej 7. roku życia. ¹³

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

W zakresie leczenia dużych zaburzeń depresyjnych u młodszych pacjentów przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat. Oba badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą. ¹⁴

Zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Odnotowano natomiast częstsze przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie duloksetyny niż w grupie fluoksetyny, głównie z powodu nudności. ¹⁵

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia obserwowano przypadki zachowań samobójczych: duloksetyna 0/333 (0%), fluoksetyna 2/225 (0,9%), placebo 1/220 (0,5%). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny (częstość 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie) oraz u 3 z 225 pacjentów z grupy fluoksetyny (częstość 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie). Dodatkowo jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny. ¹⁶

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie obejmowało 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki umożliwiające powolne zwiększanie od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę. ¹⁷

Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów (95% przedział ufności: 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania w dłuższym okresie nie było oceniane. ¹⁸

W 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia. Nie ustalono ostatecznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka dla tej grupy wiekowej. ¹⁹

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (ang. JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym nie odnotowano różnic w skuteczności między grupą leczoną duloksetyną a grupą otrzymującą placebo. Z tego powodu nie ma dowodów na skuteczność duloksetyny w tej populacji pediatrycznej. ²⁰

Badanie to było randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Obejmowało ono 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo. ²¹

Duloksetyna nie wykazywała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory). Głównym kryterium oceny było średnie nasilenie odczuwanego bólu: średnia zmiana najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13. tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny. ²²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych oraz zaburzeń lękowych uogólnionych. ²³