Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dulxetenon (dostępnego w dawkach 90 mg i 120 mg w postaci kapsułek dojelitowych twardych), wykazuje złożony profil farmakokinetyczny z istotną zmiennością międzyosobniczą. Lek jest podawany jako pojedynczy enancjomer, podlegający intensywnemu metabolizmowi poprzez enzymy utleniające, głównie CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6, a następnie procesom sprzęgania. Zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych duloksetyny jest znaczna (ogólnie 50-60%) i wynika częściowo z różnic w płci, wieku, nawyku palenia tytoniu oraz aktywności enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 6 godzin od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym waha się w szerokim zakresie od 32% do 80%, ze średnią wartością wynoszącą 50%. Spożywanie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania leku, wydłużając czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejszając stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego – około 96% leku pozostaje związane z białkami. Substancja wykazuje powinowactwo zarówno do albuminy, jak i do alfa-1-kwaśnej glikoproteiny. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na wiązanie duloksetyny z białkami osocza.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, a jej metabolity są wydalane głównie z moczem. W biotransformacji leku uczestniczą enzymy cytochromu P450, przede wszystkim izoenzymy 2D6 i 1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wskazują, że metabolity duloksetyny krążące we krwi nie wykazują aktywności farmakologicznej. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6, jednak dostępne dane sugerują, że u tych osób stężenia duloksetyny we krwi są podwyższone.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy leku mieści się w zakresie od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). W przypadku podania doustnego pozorny klirens osoczowy duloksetyny jest znacznie bardziej zróżnicowany i waha się od 33 do 261 l/h (średnia wartość 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych duloksetyny pomiędzy mężczyznami i kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest znacząco mniejszy, około 50% niższy niż u mężczyzn. Jednakże, ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice te nie są wystarczająco znaczące, aby uzasadniać rutynowe dostosowywanie dawki leku w zależności od płci pacjenta.⁶

Wpływ wieku

Wiek pacjenta ma istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. Porównanie wyników między kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazało różnice w parametrach farmakokinetycznych. U kobiet starszych zaobserwowano zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o około 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania leku również o około 25%. Jednak wielkość tych zmian nie jest na tyle znacząca, aby rutynowo dostosowywać dawkowanie. Niemniej zaleca się ogólną ostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek, poddawanych dializoterapii, obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce duloksetyny. Wartości Cmax i AUC były dwukrotnie wyższe w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek. Należy zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroby wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. U pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi stwierdzono:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny ani jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Matki karmiące piersią

Farmakokinetykę duloksetyny badano u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetyna przenika do mleka kobiecego, osiągając w nim stężenie stanowiące około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 µg/dobę przy stosowaniu leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Co istotne, laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny była badana u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którym podawano doustnie dawki w zakresie od 20 do 120 mg raz na dobę. Analizy przeprowadzono z wykorzystaniem modelowania populacyjnego na podstawie danych z trzech badań klinicznych. Wyniki wykazały, że przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹¹

Kluczowe parametry farmakokinetyczne duloksetyny