Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania doksylaminy wodorobursztynianu

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania doksylaminy wodorobursztynianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w kontekście genotoksyczności, toksyczności przewlekłej oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach oceniających toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek doksylaminy zaobserwowano istotne efekty w zależności od badanego gatunku zwierząt. U gryzoni doustne podawanie doksylaminy prowadziło do uszkodzenia wątroby. Ponadto wykazano, że doksylamina jest silnym induktorem cytochromu P450 u myszy, podobnie jak fenobarbital, jednak nie potwierdzono tego rodzaju indukcji enzymatycznej u ludzi.²

U psów, którym wielokrotnie podawano doksylaminę, zaobserwowano charakterystyczny zespół objawów obejmujący zmniejszony przyrost masy ciała oraz objawy neurologiczne takie jak rozszerzenie źrenic i drżenie.³

Badania rakotwórczości

Przeprowadzone długoterminowe (104-tygodniowe) badania rakotwórczości doksylaminy dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu substancji na powstawanie nowotworów u zwierząt laboratoryjnych. Wykazano, że doksylamina powoduje powstawanie guzów wątroby zarówno u myszy, jak i szczurów. Dodatkowo u myszy obserwowano powstawanie guzów tarczycy.⁴

Analizując mechanizm powstawania nowotworów, ustalono, że najbardziej prawdopodobną przyczyną jest indukcja enzymów CYP450 oraz glukuronidacja tyroksyny, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tyroksyny w surowicy i wtórnego zwiększenia stężenia hormonów stymulujących tarczycę. Należy podkreślić, że mechanizm ten jest specyficzny dla zwierząt i nie ma istotnego znaczenia w przypadku ludzi. W przytoczonych badaniach rakotwórczości brakuje jednak szczegółowych danych dotyczących ekspozycji układowej.⁵

Przenikanie przez łożysko i wpływ na płodność

Przedkliniczne badania na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji o przenikaniu doksylaminy przez barierę łożyskową. W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano, że doksylamina przenika przez łożysko, a substancja jest wykrywalna we krwi płodu w stężeniach większych niż w osoczu ciężarnych samic.⁶

Badania wpływu doksylaminy na płodność przeprowadzone na szczurach nie wykazały negatywnego oddziaływania nawet po zastosowaniu dawek wielokrotnie przewyższających dawki zalecane w praktyce klinicznej. Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych przedklinicznych dotyczących wpływu doksylaminy na rozwój w okresie około- i poporodowym.⁷

Profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Zestawienie danych z badań przedklinicznych dotyczących doksylaminy wodorobursztynianu wskazuje, że substancja ta wywołuje specyficzne dla gatunku efekty toksyczne przy wielokrotnym podawaniu, wykazuje potencjał rakotwórczy u zwierząt laboratoryjnych poprzez mechanizmy nieistotne dla ludzi, przenika przez barierę łożyskową, ale nie wpływa negatywnie na płodność. Konwencjonalne badania genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁸