Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych midazolamu, substancji czynnej preparatu Dormicum w postaci tabletek powlekanych 7,5 mg. Omówienie obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz jego zachowanie w specyficznych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Midazolam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Ze względu na znaczący efekt pierwszego przejścia, całkowita dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi 30-70%. W zakresie dawek doustnych 7,5-20 mg farmakokinetyka midazolamu wykazuje charakter liniowy.¹

Po podaniu dawki 15 mg, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu jednej godziny i mieści się w zakresie 70-120 ng/mL. Przyjmowanie leku razem z pokarmem wpływa na kinetykę wchłaniania – opóźnia wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu o około jedną godzinę, co wskazuje na zmniejszoną szybkość absorpcji midazolamu. Okres połowicznego wchłaniania wynosi 5-20 minut.²

Dystrybucja

Dystrybucja tkankowa midazolamu przebiega bardzo szybko. W większości przypadków faza dystrybucji nie jest silnie wyrażona lub w znacznym stopniu kończy się w ciągu 1-2 godzin od podania doustnego. Objętość dystrybucji obliczona w warunkach stanu stacjonarnego wynosi 0,7-1,2 L/kg. Midazolam w wysokim stopniu (96-98%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³

Midazolam cechuje się ograniczoną przenikalnością przez bariery fizjologiczne:

• W nieznacznym stopniu i powoli przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego
• Wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego
• Niewielkie ilości leku wykrywa się w mleku kobiecym

Warto zaznaczyć, że midazolam nie jest substratem dla transporterów leków.⁴

Metabolizm

Midazolam podlega prawie całkowitemu metabolizmowi na drodze biotransformacji. Podstawowym procesem jest hydroksylacja przez izoenzymy cytochromu P450 z podrodziny CYP3A. Zarówno izoenzym CYP3A4, jak i CYP3A5 aktywnie uczestniczą w dwóch głównych szlakach wątrobowego oksydatywnego metabolizmu midazolamu. Co istotne, metabolizm midazolamu po podaniu doustnym w porównywalnym stopniu zależny jest od jelitowego CYP3A i wątrobowego CYP3A.⁵

Wyróżnia się dwa główne metabolity midazolamu:

• 1′-hydroksymidazolam (α-hydroksymidazolam) – główny metabolit wykrywalny zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest farmakologicznie czynny i ma znaczący udział (około 34%) w działaniu leku podanego doustnie
• 4-hydroksymidazolam – drugi pod względem istotności metabolit midazolamu

⁶

Eliminacja

U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji α-hydroksymidazolamu jest krótszy niż 1 godzina, co powoduje, że po podaniu midazolamu stężenie substancji macierzystej i głównego metabolitu zmniejszają się równolegle.⁷

Midazolam podlega intensywnej biotransformacji, przez co mniej niż 1% dawki leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Znacznie większy odsetek (60-80% dawki) jest wydalany z moczem w postaci α-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym.⁸

Przy dawkowaniu raz na dobę midazolam nie kumuluje się w organizmie. Istotne jest również, że wielokrotne podawanie leku nie indukuje aktywności enzymów odpowiedzialnych za jego metabolizm.⁹

Farmakokinetyka midazolamu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U mężczyzn powyżej 60. roku życia obserwuje się istotne zmiany właściwości farmakokinetycznych midazolamu:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji jest 2,5-krotnie dłuższy niż u młodszych mężczyzn
• Całkowity klirens midazolamu jest znacząco obniżony
• Biodostępność leku po podaniu doustnym jest zwiększona

Co ciekawe, powyższe różnice nie są obserwowane u kobiet w podeszłym wieku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, w tym z zaawansowaną marskością, właściwości farmakokinetyczne midazolamu ulegają istotnym zmianom. Najważniejsze zmiany to:

• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji
• Istotne zwiększenie biodostępności leku przyjmowanego doustnie

Zmiany te są szczególnie wyrażone u pacjentów z marskością wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek właściwości farmakokinetyczne niezwiązanej frakcji midazolamu pozostają niezmienione. Jednakże metabolit midazolamu – glukuronid α-hydroksymidazolamu, który jest wydalany przez nerki i wykazuje umiarkowaną aktywność farmakologiczną, ulega w tej grupie pacjentów akumulacji.¹²

Konsekwencją akumulacji metabolitu może być przedłużona sedacja. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania leku Dormicum i stopniowe, powolne zwiększanie dawki do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.¹³

Pacjenci z nadwagą

U pacjentów z nadwagą obserwuje się zwiększenie objętości dystrybucji midazolamu, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania leku w fazie eliminacji w porównaniu do pacjentów bez otyłości. Porównanie parametrów farmakokinetycznych przedstawia się następująco:

Pomimo różnic w okresie półtrwania, biodostępność midazolamu z tabletek Dormicum pozostaje zbliżona zarówno u pacjentów otyłych, jak i pacjentów o prawidłowej masie ciała.¹⁴