Właściwości farmakodynamiczne
Dexmedetomidine Kabi 100 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy innych leków nasennych i uspokajających (kod ATC: N05CM18). Substancja ta wykazuje selektywne działanie agonistyczne na receptory alfa-2, co przekłada się na szeroki zakres właściwości farmakologicznych, istotnych z punktu widzenia klinicznego.

1

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania deksmedetomidyny opiera się na działaniu sympatolitycznym, prowadzącym do zmniejszenia uwalniania noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych. Efekt sedacyjny wynika z hamowania aktywności miejsca sinawego, jądra podstawnego zlokalizowanego w pniu mózgu. Dodatkowo deksmedetomidyna wykazuje działanie przeciwbólowe i znieczulające.

2

Wpływ deksmedetomidyny na układ krążenia jest ściśle zależny od zastosowanej dawki. Przy mniejszych szybkościach infuzji dominują działania ogólnoustrojowe, skutkujące redukcją częstości skurczów serca i ciśnienia krwi. W przypadku większych dawek przeważa obwodowe działanie naczyniokurczące, co prowadzi do zwiększenia oporu naczyniowego w krążeniu ustrojowym i wzrostu ciśnienia krwi, przy jednoczesnym utrzymaniu efektu bradykardii.

3

Istotną właściwością deksmedetomidyny jest względny brak działania hamującego na ośrodek oddechowy. W badaniach na zdrowych ochotnikach, którym podawano lek w monoterapii, nie zaobserwowano istotnej depresji oddechowej.

4

Sedacja dorosłych pacjentów na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM)

Skuteczność deksmedetomidyny w sedacji pacjentów na OIOM-ie została potwierdzona w szeregu badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo. U pacjentów pooperacyjnych, wcześniej zaintubowanych i poddanych sedacji midazolamem lub propofolem, zastosowanie deksmedetomidyny znacząco redukowało zapotrzebowanie zarówno na doraźny lek uspokajający (midazolam lub propofol), jak i na opioidy podczas 24-godzinnej sedacji. Większość pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę nie wymagała stosowania dodatkowego leku uspokajającego.

5

Istotną zaletą deksmedetomidyny jest możliwość skutecznej ekstubacji pacjentów bez konieczności przerwania infuzji leku. Badania prowadzone poza oddziałami OIOM potwierdziły, że deksmedetomidynę można bezpiecznie podawać również pacjentom bez rurki dotchawiczej, pod warunkiem zapewnienia odpowiedniego monitorowania.

6

W badaniach porównawczych deksmedetomidyna wykazywała skuteczność zbliżoną do midazolamu [współczynnik 1,07; 95% przedział ufności (CI) 0,971, 1,176] i propofolu (współczynnik 1,00; 95% CI 0,922, 1,075) w zakresie czasu potrzebnego do osiągnięcia docelowego zakresu sedacji. Dotyczyło to głównie populacji pacjentów wymagających długotrwałej lekkiej lub umiarkowanej sedacji (od 0 do -3 w skali RASS) na OIOM-ie przez okres do 14 dni.

7

Deksmedetomidyna wykazywała również korzystny wpływ na parametry oddechowe pacjentów w porównaniu z komparatorami – skracała czas trwania mechanicznej wentylacji w porównaniu do midazolamu oraz czas do ekstubacji w porównaniu zarówno do midazolamu, jak i propofolu.

8

W porównaniu z midazolamem i propofolem, pacjenci otrzymujący deksmedetomidynę byli łatwiejsi do wybudzenia, lepiej współpracowali z personelem medycznym i byli bardziej zdolni do komunikowania odczuwanego bólu. Profil działań niepożądanych obejmował częstsze występowanie niedociśnienia tętniczego i bradykardii niż u pacjentów otrzymujących midazolam, ale rzadsze występowanie tachykardii. W porównaniu z propofolem, deksmedetomidyna częściej powodowała tachykardię, natomiast częstość występowania niedociśnienia tętniczego była podobna.

9

Istotnym aspektem stosowania deksmedetomidyny było zmniejszenie częstości występowania majaczenia mierzonego w skali CAM-ICU w porównaniu do midazolamu oraz redukcja działań niepożądanych związanych z majaczeniem w porównaniu do propofolu.

10

Należy zwrócić uwagę, że pacjenci wycofani z badania z powodu nieosiągnięcia wystarczającej sedacji otrzymywali propofol lub midazolam. Zwiększone ryzyko niewystarczającej sedacji obserwowano u pacjentów, u których trudno było uzyskać odpowiedni poziom sedacji przy zastosowaniu standardowej terapii bezpośrednio przed zmianą leku.

11

Stosowanie u dzieci i noworodków

Skuteczność deksmedetomidyny u dzieci została potwierdzona w badaniu z kontrolowaną dawką, przeprowadzonym na oddziałach intensywnej opieki medycznej w dużej grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do ≤17 lat w okresie pooperacyjnym. Około 50% pacjentów pediatrycznych leczonych deksmedetomidyną nie wymagało dodatkowego podania midazolamu podczas mediany okresu leczenia wynoszącej 20,3 godziny (nieprzekraczającego 24 godzin).

12

Dane dotyczące stosowania deksmedetomidyny przez okres dłuższy niż 24 godziny nie są dostępne. Informacje na temat zastosowania leku u noworodków (28-44 tydzień ciąży) są bardzo ograniczone i dotyczą jedynie małych dawek (≤0,2 mikrograma/kg mc./godz.). Należy podkreślić, że noworodki mogą wykazywać szczególną wrażliwość na bradykardiogenne działanie deksmedetomidyny, zwłaszcza w przypadku występowania hipotermii oraz w warunkach niewydolności serca kompensowanej przyspieszoną czynnością serca.

13

Wpływ na wydzielanie kortyzolu

W porównawczym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym u pacjentów na OIOM-ie, częstość zahamowania wydzielania kortyzolu u pacjentów leczonych deksmedetomidyną (n=778) wynosiła 0,5%, w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących midazolam (n=338) lub propofol (n=275). Zaobserwowane działanie miało charakter łagodny w jednym przypadku i umiarkowany w trzech przypadkach.

14

Sedacja proceduralna/z zachowaniem świadomości

Bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny w sedacji pacjentów niezaintubowanych podczas zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych zostały ocenione w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach klinicznych.

15

Badanie 1: Pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym

W pierwszym badaniu oceniano pacjentów poddawanych wybranym zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom w warunkach kontrolowanej opieki anestezjologicznej, otrzymujących znieczulenie miejscowe lub regionalne. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup:

• otrzymujących przez 10 minut dawkę nasycającą deksmedetomidyny 1 mikrogram/kg mc. (n=129), a następnie infuzję podtrzymującą z początkową dawką 0,6 mikrograma/kg mc./godz.
• otrzymujących przez 10 minut dawkę nasycającą deksmedetomidyny 0,5 mikrograma/kg mc. (n=134), a następnie infuzję podtrzymującą z początkową dawką 0,6 mikrograma/kg mc./godz.
• otrzymujących placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=63)

16

Dawka w infuzji podtrzymującej mogła być dostosowywana w zakresie od 0,2 mikrograma/kg mc./godz. do 1 mikrograma/kg mc./godz. Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których osiągnięto docelowy poziom sedacji (w skali Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) bez konieczności podania doraźnej dawki midazolamu.

17

Wyniki badania wykazały, że cel ten osiągnęło:

• 54% pacjentów w grupie otrzymującej deksmedetomidynę w dawce 1 mikrogram/kg mc.
• 40% pacjentów w grupie otrzymującej deksmedetomidynę w dawce 0,5 mikrograma/kg mc.
• 3% pacjentów w grupie placebo

18

Różnica ryzyka między grupami deksmedetomidyny a grupą placebo wyniosła:

• 48% (95% CI: 37% – 57%) dla dawki 1 mikrogram/kg mc.
• 40% (95% CI: 28% – 48%) dla dawki 0,5 mikrograma/kg mc.

19

Analiza podawanych doraźnie dawek midazolamu wykazała istotne różnice między grupami:

20

Mediana czasu do podania pierwszej dawki doraźnej wynosiła:

• 114 minut w grupie deksmedetomidyny 1 mikrogram/kg mc.
• 40 minut w grupie deksmedetomidyny 0,5 mikrograma/kg mc.
• 20 minut w grupie placebo

21

Badanie 2: Intubacja fiberoskopowa z zachowaniem świadomości

W drugim badaniu analizowano pacjentów poddawanych w warunkach zachowanej świadomości intubacji za pomocą laryngoskopu światłowodowego w znieczuleniu miejscowym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup:

• otrzymujących przez 10 minut dawkę nasycającą deksmedetomidyny 1 mikrogram/kg mc. (n=55), a następnie podtrzymującą infuzję w dawce 0,7 mikrograma/kg mc./godz.
• otrzymujących placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=50)

22

Głównym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, którzy nie wymagali dodatkowego podania doraźnej dawki midazolamu do osiągnięcia poziomu sedacji wynoszącego w skali Ramsay Sedation Scale ≥2. Wyniki wykazały, że:

• 53% pacjentów w grupie deksmedetomidyny nie wymagało dodatkowego midazolamu
• 14% pacjentów w grupie placebo nie wymagało dodatkowego midazolamu

23

Różnica ryzyka między grupą deksmedetomidyny a grupą placebo wyniosła 43% (95% CI: 23% – 57%). Analiza doraźnie podawanych dawek midazolamu wykazała, że średnia dawka wynosiła 1,1 mg w grupie deksmedetomidyny i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica w doraźnie podawanych dawkach midazolamu wyniosła -1,8 mg (95% CI: -2,7 do -0,86) na korzyść deksmedetomidyny.

24