Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne deksmedetomidyny zostały szczegółowo zbadane zarówno po krótkotrwałym podaniu dożylnym u zdrowych ochotników, jak i po długotrwałym stosowaniu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Deksmedetomidyna to substancja czynna, której farmakokinetykę charakteryzuje złożony proces dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniższy opis przedstawia szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku Dexmedetomidine Kabi (100 mikrogramów/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji).¹

Model dystrybucji leku

Deksmedetomidyna wykazuje dwukompartmentowy model dystrybucji, który charakteryzuje się szybką fazą początkową i dłuższą fazą końcową. U zdrowych ochotników centralna faza dystrybucji przebiega szybko, z okresem półtrwania (t1/2 α) wynoszącym około 6 minut. Natomiast w końcowej fazie eliminacji średni okres półtrwania (t1/2) mieści się w zakresie od 1,9 do 2,5 godziny, z wartościami skrajnymi od 1,35 do 3,68 godziny.²

Parametry dystrybucji

Średnia szacowana objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym waha się w granicach od 1,16 do 2,16 l/kg masy ciała, co odpowiada objętości 90 do 151 litrów. Klirens osoczowy (Cl) wynosi średnio od 0,46 do 0,73 l/godz./kg masy ciała (35,7 do 51,1 l/godz.). Wartości te oszacowano dla średniej masy ciała wynoszącej około 69 kg.³

W populacji pacjentów leczonych na OIOM-ie, przy infuzji trwającej ponad 24 godziny, farmakokinetyka deksmedetomidyny w osoczu jest porównywalna z tą obserwowaną u zdrowych ochotników. Estymowane parametry farmakokinetyczne w tej grupie pacjentów wynoszą: okres półtrwania (t1/2) około 1,5 godziny, objętość dystrybucji (Vss) około 93 litry, a klirens (Cl) około 43 l/godz.⁴

Liniowa farmakokinetyka i wiązanie z białkami

Farmakokinetyka deksmedetomidyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawkowania od 0,2 do 1,4 mikrograma/kg masy ciała/godz. Nie obserwuje się kumulacji leku w przypadku leczenia trwającego do 14 dni.⁵

Deksmedetomidyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 94%. Wiązanie to utrzymuje się na stałym poziomie w szerokim zakresie stężeń od 0,85 do 85 ng/ml. Substancja wiąże się zarówno z albuminą ludzkiej surowicy, jak i kwaśną alfa-1-glikoproteiną, przy czym albumina stanowi główne białko wiążące deksmedetomidynę w osoczu.⁶

Metabolizm i procesy eliminacji

Deksmedetomidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Jej biotransformacja obejmuje głównie trzy typy reakcji początkowych:⁷

• bezpośrednią N-koniugację z kwasem glukuronowym
• bezpośrednią N-metylację
• oksydację katalizowaną przez cytochrom P450

Główne metabolity

Najliczniejszymi krążącymi metabolitami deksmedetomidyny są dwa izomeryczne N-glukuronidy. Znaczącym produktem metabolizmu jest również H-1,3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny. Cytochrom P-450 katalizuje powstawanie dwóch mniej istotnych krążących metabolitów:⁸

• 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny – powstającej w procesie hydroksylacji w 3 grupie metylowej deksmedetomidyny
• metabolitu H-3 – powstającego w wyniku utleniania w pierścieniu imidazolu

Dostępne dane wskazują, że w powstawaniu utlenianych metabolitów uczestniczy kilka izoform cytochromu P450, w tym: CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Istotne jest, że wszystkie powstałe metabolity wykazują aktywność farmakologiczną o nieistotnym znaczeniu klinicznym.⁹

Eliminacja i wydalanie

Po podaniu dożylnym znakowanej radiologicznie deksmedetomidyny, w ciągu 9 dni odzyskano średnio 95% radioaktywności w moczu i 4% w kale. Głównymi metabolitami wykrywanymi w moczu są:¹⁰

• dwa izomerowe N-glukuronidy – łącznie stanowiące około 34% dawki
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny – stanowiący 14,51% dawki

Do mniej znaczących metabolitów obecnych w moczu zalicza się: kwas karboksylowy deksmedetomidyny, 3-hydroksymetylo deksmedetomidyna i jej O-glukuronid, które indywidualnie stanowią od 1,11% do 7,66% podanej dawki. Warto podkreślić, że mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Około 28% metabolitów w moczu stanowią niezidentyfikowane, mniej istotne metabolity.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne deksmedetomidyny mogą wykazywać pewne różnice w zależności od stanu klinicznego pacjentów oraz ich cech indywidualnych. Poniżej przedstawiono analizę parametrów farmakokinetycznych w wybranych grupach pacjentów.¹²

Płeć i wiek

Na podstawie dostępnych danych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce deksmedetomidyny zależnych od płci lub wieku pacjentów.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszone wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza w porównaniu do zdrowych ochotników. Średni odsetek wolnej frakcji deksmedetomidyny w osoczu waha się od 8,5% u zdrowych ochotników do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.¹⁴

Pacjenci z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby (klasyfikowanych według skali Child-Pugh jako klasa A, B lub C) wykazują:

• zmniejszony klirens wątrobowy deksmedetomidyny
• wydłużony okres półtrwania (t1/2) w osoczu

Średnie wartości klirensu niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu u pacjentów z zaburzeniami wątroby, wyrażone jako procent wartości obserwowanych u zdrowych ochotników, wynoszą:¹⁵

• 59% – przy łagodnych zaburzeniach wątroby
• 51% – przy umiarkowanych zaburzeniach wątroby
• 32% – przy ciężkich zaburzeniach wątroby

Średnie wartości okresu półtrwania (t1/2) u pacjentów z zaburzeniami wątroby ulegają wydłużeniu odpowiednio do:¹⁶

• 3,9 godziny – przy łagodnych zaburzeniach wątroby
• 5,4 godziny – przy umiarkowanych zaburzeniach wątroby
• 7,4 godziny – przy ciężkich zaburzeniach wątroby

W związku z tymi zmianami, pomimo że deksmedetomidyna jest podawana do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego, może być konieczne rozważenie zmniejszenia dawki początkowej i/lub podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Modyfikacja dawkowania powinna uwzględniać stopień zaburzeń wątroby oraz indywidualną odpowiedź pacjenta na podawany lek.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka deksmedetomidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie ulega istotnym zmianom w porównaniu do zdrowych ochotników. Oznacza to, że eliminacja leku u tych pacjentów przebiega podobnie jak u osób z prawidłową funkcją nerek.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci i noworodków

Dane dotyczące farmakokinetyki deksmedetomidyny u pacjentów pediatrycznych, począwszy od noworodków (28-44 tydzień ciąży) do dzieci w wieku 17 lat, są ograniczone. Dostępne informacje wskazują, że okres półtrwania deksmedetomidyny u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 17 lat jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Natomiast u noworodków (poniżej 1 miesiąca życia) okres półtrwania wydaje się być dłuższy.¹⁹

W poszczególnych grupach wiekowych obserwuje się różnice w klirensie osoczowym deksmedetomidyny:²⁰

• U dzieci w wieku od 1 miesiąca do 6 lat – klirens osoczowy (po uwzględnieniu masy ciała) jest większy w porównaniu do dorosłych
• U starszych dzieci – klirens zmniejsza się stopniowo z wiekiem
• U noworodków (poniżej 1 miesiąca życia) – klirens osoczowy jest mniejszy (0,9 l/godz./kg masy ciała) niż w starszych grupach wiekowych, co wynika z niedojrzałości funkcji metabolicznych