Właściwości farmakodynamiczne leku Dexmedetomidine Altan

Deksmedetomidyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki psycholeptyczne, Inne leki nasenne i uspokajające (kod ATC: N05CM18). Charakteryzuje się szerokim zakresem właściwości farmakologicznych jako selektywny agonista receptorów alfa-2. ¹

Mechanizm działania

Deksmedetomidyna wykazuje kilka kluczowych mechanizmów działania:

• Działanie sympatolityczne – hamuje uwalnianie noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych ²
• Działanie sedacyjne – osiągane poprzez zmniejszenie aktywacji miejsca sinawego, jądra podstawnego znajdującego się w pniu mózgu ³
• Działanie przeciwbólowe i znieczulające ⁴

Wpływ na układ krążenia

Wpływ deksmedetomidyny na układ krążenia zależy od zastosowanej dawki:

• Przy mniejszej szybkości infuzji przeważają działania ogólnoustrojowe, prowadzące do zmniejszenia częstości skurczów serca i obniżenia ciśnienia krwi ⁵
• Przy większych dawkach dominuje działanie kurczące obwodowe naczynia krwionośne, co prowadzi do zwiększenia oporu naczyniowego w krążeniu ustrojowym i wzrostu ciśnienia krwi, przy jednoczesnym utrzymaniu efektu spowolnienia czynności serca ⁶

Istotne jest, że deksmedetomidyna względnie nie powoduje hamowania oddychania po podaniu w monoterapii zdrowym ochotnikom. ⁷

Sedacja dorosłych pacjentów w Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej (OIOM)

Skuteczność kliniczna u dorosłych pacjentów

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów po zabiegach, przebywających na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej, którzy wcześniej zostali zaintubowani i otrzymywali midazolam lub propofol, zastosowanie deksmedetomidyny wykazało następujące korzyści:

• Znaczące zmniejszenie zapotrzebowania na doraźne leki uspokajające (midazolam lub propofol) oraz opioidy w trakcie sedacji trwającej do 24 godzin ⁸
• Większość pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagała dodatkowego leku uspokajającego ⁹
• Możliwość przeprowadzenia pomyślnej ekstubacji bez konieczności przerywania infuzji deksmedetomidyny ¹⁰

W porównaniu z midazolamem i propofolem, deksmedetomidyna wykazała:

• Podobną skuteczność w zakresie czasu potrzebnego do osiągnięcia docelowego zakresu sedacji (współczynnik 1,07; 95% przedział ufności [CI] 0,971, 1,176 vs midazolam; współczynnik 1,00; 95% CI 0,922, 1,075 vs propofol) ¹¹
• Skrócenie czasu trwania mechanicznej wentylacji w porównaniu do midazolamu ¹²
• Skrócenie czasu do ekstubacji w porównaniu zarówno do midazolamu, jak i propofolu ¹³
• Łatwiejsze wybudzanie pacjentów, lepszą współpracę z personelem medycznym oraz lepszą możliwość komunikacji dotyczącej ewentualnego odczuwanego bólu ¹⁴

Profil bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów

W porównaniu z innymi lekami sedacyjnymi, stosowanie deksmedetomidyny wiązało się z następującymi działaniami niepożądanymi:

• Częstsze występowanie niedociśnienia i bradykardii, a rzadsze tachykardii w porównaniu do midazolamu ¹⁵
• Częstsze występowanie tachykardii, ale podobna częstość niedociśnienia w porównaniu do propofolu ¹⁶
• Zmniejszone nasilenie majaczenia mierzonego w skali CAM-ICU w porównaniu do midazolamu ¹⁷
• Słabsze działania niepożądane związane z majaczeniem w porównaniu do propofolu ¹⁸

Pacjenci, u których trudno było osiągnąć odpowiedni poziom sedacji po zastosowaniu standardowej terapii bezpośrednio przed zamianą leku, wykazywali zwiększone ryzyko niewystarczającej sedacji po podaniu deksmedetomidyny. ¹⁹

Wpływ na poziom kortyzolu

W porównawczym, kontrolowanym badaniu na pacjentach z OIOM z podwójnie ślepą próbą, częstość zahamowania wydzielania kortyzolu wynosiła:

• 0,5% u pacjentów leczonych deksmedetomidyną (n=778)
• 0% u pacjentów leczonych midazolamem (n=338)
• 0% u pacjentów leczonych propofolem (n=275)

Działanie to miało charakter łagodny w 1 przypadku i umiarkowany w 3 przypadkach. ²⁰

Zastosowanie deksmedetomidyny w populacji pediatrycznej

Skuteczność deksmedetomidyny u dzieci wykazano w badaniu z kontrolowaną dawką na Oddziale Intensywnej Opieki Medycznej, które objęło pacjentów w wieku od 1 miesiąca do ≤17 lat w okresie pooperacyjnym. Około 50% pacjentów leczonych deksmedetomidyną nie wymagało pomocniczego podania midazolamu podczas okresu leczenia, którego mediana wyniosła 20,3 godziny i nie przekraczała 24 godzin. ²¹

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące leczenia deksmedetomidyną dłużej niż 24 godziny nie są dostępne. ²²

Zastosowanie u noworodków

Dane dotyczące stosowania deksmedetomidyny u noworodków (28-44 tydzień ciąży) są bardzo ograniczone i dotyczą jedynie małych dawek (≤ 0,2 mcg/kg mc./godz.). Należy podkreślić, że noworodki mogą wykazywać szczególną wrażliwość na bradykardiogenne działanie deksmedetomidyny, zwłaszcza w przypadku współwystępowania hipotermii i w warunkach niewydolności serca kompensowanej przyspieszoną czynnością serca. ²³

Sedacja proceduralna/z zachowaniem świadomości

Badania kliniczne przeprowadzone poza OIOM potwierdziły bezpieczeństwo stosowania deksmedetomidyny u pacjentów niezaintubowanych dotchawicowo, pod warunkiem zapewnienia odpowiedniego nadzoru. ²⁴

Badanie kliniczne 1

W pierwszym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność deksmedetomidyny podczas sedacji pacjentów poddawanych wybranym zabiegom chirurgicznym lub innym procedurom w warunkach kontrolowanej opieki anestezjologicznej, ze znieczuleniem miejscowym lub regionalnym. ²⁵

Pacjenci zostali przydzieleni do grup otrzymujących:

• Deksmedetomidynę w dawce wysycającej 1 μg/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję podtrzymującą (początkowa dawka 0,6 μg/kg mc./godz., dostosowywana w zakresie 0,2-1 μg/kg mc./godz.) (n=129)
• Deksmedetomidynę w dawce wysycającej 0,5 μg/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję podtrzymującą (początkowa dawka 0,6 μg/kg mc./godz., dostosowywana w zakresie 0,2-1 μg/kg mc./godz.) (n=134)
• Placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=63)

²⁶

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli docelowy poziom sedacji (w skali Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) bez konieczności podania doraźnej dawki midazolamu, wynosił:

• 54% w grupie deksmedetomidyny 1 μg/kg mc.
• 40% w grupie deksmedetomidyny 0,5 μg/kg mc.
• 3% w grupie placebo

²⁷

Różnica ryzyka w odsetku pacjentów nie wymagających doraźnej dawki midazolamu w porównaniu do placebo wynosiła:

• 48% dla deksmedetomidyny 1 μg/kg mc. (95% CI: 37% – 57%)
• 40% dla deksmedetomidyny 0,5 μg/kg mc. (95% CI: 28% – 48%)

²⁸

Charakterystyka dozowania doraźnego midazolamu w poszczególnych grupach:

²⁹

Badanie kliniczne 2

W drugim randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu uczestniczyli pacjenci poddawani intubacji za pomocą laryngoskopu światłowodowego w znieczuleniu miejscowym w warunkach zachowanej świadomości. ³⁰

Pacjenci zostali przydzieleni do grup otrzymujących:

• Deksmedetomidynę w dawce wysycającej 1 μg/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję podtrzymującą 0,7 μg/kg mc./godz. (n=55)
• Placebo (roztwór soli fizjologicznej) (n=50)

³¹

53% pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę w dawce 1 μg/kg mc. nie wymagało dodatkowego podania doraźnej dawki midazolamu w celu osiągnięcia określonego poziomu sedacji, wynoszącego w skali Ramsay Sedation Scale ≥2, w porównaniu do 14% w grupie otrzymującej placebo. ³²

Różnica ryzyka w odsetku pacjentów randomizowanych do grupy deksmedetomidyny, którzy nie wymagali podania doraźnej dawki midazolamu, wynosiła w odniesieniu do placebo 43% (95% CI: 23% – 57%). ³³

Średnia doraźna dawka midazolamu wynosiła 1,1 mg w grupie pacjentów otrzymujących deksmedetomidynę i 2,8 mg w grupie placebo. Różnica w doraźnie podawanych dawkach midazolamu wyniosła -1,8 mg (95% CI: -2,7 do -0,86) na korzyść deksmedetomidyny. ³⁴