Właściwości farmakokinetyczne deksmedetomidyny

Właściwości farmakokinetyczne deksmedetomidyny zostały dokładnie przebadane zarówno po krótkotrwałym podaniu dożylnym u zdrowych ochotników, jak i po długotrwałej infuzji u pacjentów oddziałów intensywnej opieki medycznej (OIOM). Deksmedetomidyna wykazuje model dwukompartmentowy dystrybucji oraz charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawkowania od 0,2 do 1,4 μg/kg/godz., nie kumulując się podczas leczenia trwającego do 14 dni.¹

Dystrybucja deksmedetomidyny

Po podaniu dożylnym deksmedetomidyna charakteryzuje się szybką fazą dystrybucji z okresem półtrwania (t1/2α) wynoszącym około 6 minut u zdrowych ochotników. W końcowej fazie eliminacji średni okres półtrwania (t1/2) wynosi od 1,9 do 2,5 godziny (wartości skrajne: 1,35-3,68 godz.). Objętość dystrybucji (Vss) w stanie stacjonarnym szacuje się na 1,16-2,16 l/kg (90-151 litrów), natomiast klirens osoczowy (Cl) wynosi średnio 0,46-0,73 l/godz./kg (35,7-51,1 l/godz.). Parametry te odnoszą się do średniej masy ciała wynoszącej około 69 kg.²

W populacji pacjentów OIOM po infuzji trwającej ponad 24 godziny farmakokinetyka deksmedetomidyny wykazuje zbliżony profil, z następującymi parametrami: t1/2 wynoszący około 1,5 godziny, Vss około 93 litry oraz Cl około 43 l/godz.³

Deksmedetomidyna wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza sięgające 94%. Wiązanie to pozostaje stałe w zakresie stężeń od 0,85 do 85 ng/ml. Lek wiąże się zarówno z albuminą ludzkiej surowicy, jak i z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, przy czym albumina stanowi główne białko wiążące deksmedetomidynę w osoczu.⁴

Metabolizm deksmedetomidyny

Deksmedetomidyna podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Zidentyfikowano trzy główne typy początkowych reakcji metabolicznych:⁵

• bezpośrednia N-koniugacja z kwasem glukuronowym
• bezpośrednia N-metylacja
• oksydacja katalizowana przez cytochrom P450

Główne krążące metabolity deksmedetomidyny to:⁶

• dwa izomeryczne N-glukuronidy (najliczniejsze)
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny (metabolit H-1), będący również znaczącym produktem metabolizmu
• mniej znaczące metabolity powstające przy udziale cytochromu P450:
  • 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyna (powstająca w procesie hydroksylacji w 3 grupie metylowej)
  • metabolit H-3 (powstający w wyniku utleniania w pierścieniu imidazolu)

W powstawaniu utlenianych metabolitów uczestniczy kilka izoform cytochromu P450, w tym CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Wszystkie zidentyfikowane metabolity wykazują nieistotną aktywność farmakologiczną.⁷

Eliminacja deksmedetomidyny

Badania z zastosowaniem znakowanej radiologicznie deksmedetomidyny wykazały, że po 9 dniach od podania dożylnego średnio 95% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu, natomiast 4% w kale. Dominującymi metabolitami w moczu są:⁸

• dwa izomerowe N-glukuronidy (łącznie około 34% dawki)
• 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid deksmedetomidyny (14,51% dawki)
• mniej znaczące metabolity, w tym:
  • kwas karboksylowy deksmedetomidyny
  • 3-hydroksymetylo deksmedetomidyna
  • O-glukuronid deksmedetomidyny

Te mniej znaczące metabolity stanowią indywidualnie od 1,11% do 7,66% dawki. Mniej niż 1% deksmedetomidyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Około 28% metabolitów w moczu stanowią niezidentyfikowane mniej istotne produkty przemiany.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci i wieku

Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych deksmedetomidyny zależnych od płci lub wieku pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wiązanie deksmedetomidyny z białkami osocza jest zmniejszone w porównaniu do osób zdrowych. Odsetek wolnej frakcji deksmedetomidyny w osoczu wzrasta z 8,5% u zdrowych ochotników do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.¹¹

U osób z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) obserwuje się zmniejszony klirens wątrobowy deksmedetomidyny oraz wydłużony okres półtrwania leku w osoczu. Średnie wartości klirensu niezwiązanej deksmedetomidyny w osoczu w stosunku do wartości u zdrowych ochotników wynoszą:¹²

• 59% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
• 51% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
• 32% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami

Średnie wartości okresu półtrwania (t1/2) deksmedetomidyny ulegają wydłużeniu do:¹³

• 3,9 godziny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby
• 5,4 godziny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby
• 7,4 godziny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne rozważenie zmniejszenia dawki początkowej lub podtrzymującej deksmedetomidyny, zależnie od stopnia zaburzeń wątrobowych i indywidualnej odpowiedzi na leczenie.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie wykazano istotnych zmian w farmakokinetyce deksmedetomidyny w porównaniu do zdrowych ochotników.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki deksmedetomidyny u pacjentów pediatrycznych (od noworodków urodzonych w 28-44 tygodniu ciąży do dzieci w wieku 17 lat) są ograniczone. Okres półtrwania deksmedetomidyny jest podobny u dzieci (od 1 miesiąca życia do 17 lat) jak u dorosłych, natomiast u noworodków (poniżej 1 miesiąca) wydaje się on dłuższy.¹⁶

Klirens osoczowy (po uwzględnieniu masy ciała) jest większy w grupach wiekowych od 1 miesiąca do 6 lat i zmniejsza się u starszych dzieci. U noworodków poniżej 1 miesiąca życia klirens osoczowy jest mniejszy (0,9 l/godz./kg) w porównaniu do starszych dzieci, co wynika z fizjologicznej niedojrzałości mechanizmów eliminacji leku.¹⁷

Powyższa tabela przedstawia zbiorcze dane farmakokinetyczne deksmedetomidyny w poszczególnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży, ilustrując zmiany klirensu i okresu półtrwania w zależności od wieku.¹⁸