Właściwości farmakodynamiczne
Dermitopic 0,03 %

Właściwości farmakodynamiczne leku Dermitopic

Dermitopic zawiera takrolimus w stężeniu 0,03% w postaci maści. Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dermatoz, z wyłączeniem kortykosteroidów (kod ATC: D11AH01). Lek ten wykazuje istotne działanie w terapii atopowego zapalenia skóry, hamując procesy zapalne i modulując odpowiedź immunologiczną w skórze.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie został w pełni poznany, jednak przeprowadzone badania dostarczyły istotnych informacji na temat jego aktywności farmakologicznej. Takrolimus działa poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12), co prowadzi do hamowania zależnych od wapnia kaskad przenoszenia sygnałów w limfocytach T. Ten proces zapobiega transkrypcji i syntezie kluczowych cytokin, w tym interleukiny 2 (IL-2), IL-3, IL-4, IL-5 oraz innych mediatorów zapalnych, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interferon gamma (IFN-γ).²

Badania in vitro na izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry komórkach Langerhansa wykazały, że takrolimus hamuje ich aktywujące działanie na limfocyty T. Dodatkowo, udowodniono hamujący wpływ takrolimusu na uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili, co jest istotnym elementem jego działania przeciwzapalnego.³

W modelach zwierzęcych wykazano, że maść z takrolimusem hamuje reakcje zapalne w doświadczalnych i spontanicznych modelach przypominających atopowe zapalenia skóry u ludzi. Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do kortykosteroidów, takrolimus nie powodował zmniejszenia grubości skóry ani jej zaniku u zwierząt.⁴

U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry zaobserwowano, że gojenie uszkodzeń skórnych podczas terapii takrolimusem w maści wiązało się ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa i hamowaniem ich aktywującego działania na limfocyty T. Dodatkowo stwierdzono, że takrolimus nie wpływa na syntezę kolagenu u ludzi, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do kortykosteroidów.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo maści z takrolimusem oceniano u ponad 18 500 pacjentów w badaniach klinicznych fazy I do III. Najważniejsze wyniki pochodzą z sześciu dużych badań klinicznych, które potwierdziły wysoką skuteczność takrolimusu w leczeniu atopowego zapalenia skóry.⁶

W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym porównano skuteczność 0,1% maści z takrolimusem stosowanej dwa razy na dobę z miejscowymi kortykosteroidami (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję) u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Głównym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, definiowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (mEASI). Wyniki wykazały, że częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znacząco wyższa niż w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p<0,001). Ponadto, poprawa o co najmniej 90% w ogólnej ocenie lekarza wystąpiła u 47,7% pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu do 28,5% pacjentów leczonych kortykosteroidami.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus maść dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z modelem miejscowo stosowanych kortykosteroidów […] Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p7

* Miejscowe leczenie kortykosteroidami = 0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję

Częstość występowania i charakter większości działań niepożądanych były podobne w obu grupach. Jednakże, pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (objawiająca się wypiekami i nadwrażliwością skóry po spożyciu alkoholu), mrowienie skóry, przeczulica, trądzik oraz grzybicze zapalenia skóry występowały częściej w grupie leczonej takrolimusem. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub parametrach życiowych w żadnej z grup podczas całego okresu badania.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dzieci

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, pacjenci otrzymywali przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu, stosowane dwa razy na dobę. Głównym punktem końcowym było pole pod krzywą AUC mEASI, wyrażone jako odsetek wartości początkowej, uśrednione dla okresu leczenia. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że zarówno 0,03% jak i 0,1% maść z takrolimusem były znacząco bardziej skuteczne (p<0,001 dla obu stężeń) niż 1% maść z octanem hydrokortyzonu.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu, dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu. […] Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p9

Częstość występowania pieczenia skóry była wyższa w grupie leczonej takrolimusem niż w grupie leczonej hydrokortyzonem. Natomiast świąd zmniejszał się w czasie badania w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w wynikach badań laboratoryjnych lub parametrach życiowych w żadnej z grup terapeutycznych przez cały okres badania.¹⁰

W trzecim, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo 0,03% maści z takrolimusem stosowanej raz lub dwa razy na dobę z 1% maścią z octanem hydrokortyzonu stosowaną dwa razy na dobę u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Okres leczenia wynosił do trzech tygodni. Głównym punktem końcowym było procentowe zmniejszenie indeksu mEASI od wartości wyjściowej do końca leczenia.¹¹

Badanie wykazało większą i statystycznie istotną poprawę dla maści takrolimus 0,03%, stosowanej zarówno raz, jak i dwa razy na dobę (p<0,001 dla obu schematów), w porównaniu do octanu hydrokortyzonu stosowanego dwa razy na dobę. Warto podkreślić, że stosowanie maści takrolimus 0,03% dwa razy na dobę okazało się bardziej skuteczne niż stosowanie jej raz na dobę. Pieczenie skóry występowało częściej w grupie otrzymującej takrolimus niż w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w badaniach laboratoryjnych ani parametrach życiowych w żadnej z grup.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większą i znamienną statystycznie poprawę wykazano dla maści takrolimus 0,03%, stosowanej raz i dwa razy na dobę (p12

Długotrwałe bezpieczeństwo i skuteczność

W czwartym, otwartym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania maści z takrolimusem przez okres do czterech lat, około 800 pacjentów (w wieku ≥ 2 lat) otrzymywało 0,1% maść z takrolimusem w sposób przerywany lub ciągły. Spośród nich 300 pacjentów było leczonych przez co najmniej trzy lata, a 79 przez co najmniej 42 miesiące. Obserwowano poprawę atopowego zapalenia skóry we wszystkich kolejnych punktach czasowych, ocenianą poprzez zmianę punktów EASI i powierzchni zmian skórnych w stosunku do wartości wyjściowych, niezależnie od wieku pacjentów. Nie zaobserwowano utraty skuteczności leku podczas trwania badania.¹³

Co istotne, całkowita częstość występowania działań niepożądanych wykazywała tendencję spadkową w miarę trwania badania. Trzy najczęściej zgłaszane działania niepożądane to objawy grypopodobne (uczucie zimna, przeziębienie, grypowe zakażenie górnych dróg oddechowych), świąd i pieczenie skóry. W tym długotrwałym badaniu nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, które nie byłyby wcześniej opisane w badaniach krótkotrwałych.¹⁴

Leczenie podtrzymujące atopowego zapalenia skóry

Skuteczność i bezpieczeństwo maści z takrolimusem w leczeniu podtrzymującym umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry oceniano w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III (jedno badanie u dorosłych pacjentów ≥16 lat, drugie u dzieci i młodzieży w wieku 2-15 lat). W obu badaniach pacjentów z aktywną chorobą włączono najpierw do otwartej fazy, w której stosowano maść z takrolimusem dwa razy na dobę do czasu osiągnięcia odpowiedniej poprawy (IGA ≤ 2, czyli całkowite lub prawie całkowite ustąpienie zmian lub zmiany łagodne). Następnie pacjentów zrandomizowano do fazy kontroli choroby prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przez okres do 12 miesięcy. W tej fazie pacjenci otrzymywali maść z takrolimusem (0,1% u dorosłych, 0,03% u dzieci) lub podłoże maści raz na dobę, przez dwa dni w tygodniu (poniedziałek i czwartek). W przypadku zaostrzenia choroby pacjenci byli leczeni jak w otwartej fazie, stosując maść z takrolimusem dwa razy na dobę przez maksymalnie 6 tygodni.¹⁵

Głównym punktem końcowym w obu badaniach była liczba przypadków zaostrzenia choroby, wymagających „istotnej interwencji terapeutycznej” w fazie kontroli choroby. Zaostrzenie definiowano jako stan choroby o nasileniu 3-5 w skali IGA (umiarkowane, ciężkie i bardzo ciężkie) w pierwszym dniu zaostrzenia, wymagający leczenia dłuższego niż 7 dni. Wyniki obu badań wykazały znaczące korzyści z leczenia maścią z takrolimusem stosowaną dwa razy w tygodniu w porównaniu do podłoża maści.¹⁶

Wpływ na odpowiedź immunologiczną po szczepieniu

W siedmiomiesięcznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę u dzieci i młodzieży (od 2 do 11 lat) z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Jedna grupa pacjentów otrzymywała takrolimus w 0,03% maści (n=121) dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie raz na dobę do czasu ustąpienia objawów. Grupa porównawcza otrzymywała 1% maść z octanem hydrokortyzonu na twarz i szyję oraz 0,1% maść z maślanem hydrokortyzonu na tułów i kończyny (n=111) dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1% maść z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę na wszystkie miejsca chorobowo zmienione.¹⁷

Głównym punktem końcowym tego badania był współczynnik odpowiedzi na szczepionkę, definiowany jako odsetek pacjentów o mianie przeciwciał bakteriobójczych (SBA) w surowicy ≥8, oznaczonym na wizycie w 5. tygodniu. Analiza współczynnika odpowiedzi uzyskanego w 5. tygodniu wykazała równoważność obu grup terapeutycznych (hydrokortyzon 98,3%, maść takrolimus 95,4%; w grupie 7-11 lat: 100% w obu grupach). Nie stwierdzono więc negatywnego wpływu takrolimusu na podstawową odpowiedź immunologiczną na szczepienie.¹⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo Dermitopic 0,1%

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, trzyramiennym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym w grupach równoległych oceniono terapeutyczną równoważność preparatu Dermitopic 0,1% w porównaniu do innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem oraz placebo (podłoże maści). W badaniu wzięło udział 650 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli losowo przydzieleni do grup w stosunku 2:2:1 i otrzymywali odpowiednio: maść Dermitopic 0,1%, innowacyjną 0,1% maść z takrolimusem lub placebo (podłoże maści) dwa razy na dobę przez 6 tygodni.¹⁹

Do oceny punktów końcowych wzięto pod uwagę pacjentów z populacji zgodnej z protokołem (PP; n=547) oraz zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT; n=630). Głównym punktem końcowym była średnia zmiana procentowa wobec wartości wyjściowych (% CFB) w skali EASI.²⁰

Porównanie skuteczności maści Dermitopic 0,1% i innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem w 6. tygodniu wykazało różnicę średniej CFB w % w skali EASI dla grupy PP na poziomie -2,23% (95% CI: -8,60% do 4,13%), a dla grupy ITT -3,52% (95% CI: -11,01% do 3,97%). W obu przypadkach 95% przedział ufności dla różnicy mieścił się w ustalonych progach (-15,00%, 15,00%) dla równoważności leczniczej, co potwierdza biorównoważność preparatów.²¹

Porównanie skuteczności maści Dermitopic 0,1% oraz innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem do placebo w 6. tygodniu wykazało dla grupy PP średnią CFB w % w skali EASI odpowiednio 28,46% (97,5% CI: 19,62% do 37,30%) i 30,70% (97,5% CI: 21,88% do 39,51%), a dla grupy ITT odpowiednio 35,26% (97,5% CI: 25,12% do 45,41%) i 38,78% (97,5% CI: 28,62% do 48,95%). Dolna wartość progowa 97,5% CI dla różnicy średniej zmiany % wobec wartości wyjściowych w skali EASI dla maści Dermitopic 0,1% wobec placebo oraz innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem wobec placebo była większa niż 0 dla grupy PP, co potwierdza wyższość obu preparatów zawierających takrolimus nad placebo.²²

Ocena bezpieczeństwa wykazała, że częstość występowania i charakter większości działań niepożądanych były podobne w obu grupach leczonych maścią z takrolimusem. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały: ból w miejscu nakładania maści, świąd w miejscu nakładania maści, świąd uogólniony, uczucie pieczenia na skórze, nadwrażliwość w miejscu nakładania maści, podrażnienie skóry, grudki w miejscu nakładania maści, uczucie ciepła w miejscu nakładania maści oraz zaostrzenie atopowego zapalenia skóry. Nie odnotowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych ani funkcjach życiowych w żadnej z badanych grup przez cały okres trwania badania.²³