Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dermitopic

Dermitopic to produkt leczniczy zawierający takrolimus jednowodny w stężeniu 0,03% w postaci maści. Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku. Badania te obejmowały analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, tolerancję miejscową, potencjał mutagenny, rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa

Wielokrotne miejscowe stosowanie takrolimusu w maści lub podłoża maściowego przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. U szczurów, królików i świń miniaturowych obserwowano niewielkie zmiany skórne, które obejmowały:²

• Zaczerwienienie skóry
• Obrzęk
• Grudki

Długotrwałe miejscowe stosowanie takrolimusu u szczurów prowadziło do wystąpienia objawów toksyczności układowej, które obejmowały patologiczne zmiany w kilku narządach:

• Zmiany w nerkach
• Zmiany w trzustce
• Zmiany w oczach
• Zmiany w układzie nerwowym

Należy podkreślić, że obserwowane zmiany były spowodowane dużą ekspozycją układową u gryzoni, wynikającą ze znacznego wchłaniania takrolimusu przez skórę tych zwierząt.³

W przypadku świń miniaturowych, u których stosowano wysokie stężenia maści (3%), jedyną obserwowaną zmianą był nieco mniejszy przyrost masy ciała u samic.⁴

Szczególną wrażliwość na takrolimus podawany dożylnie wykazywały króliki. U tego gatunku obserwowano odwracalne efekty kardiotoksyczne.⁵

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego takrolimusu, co świadczy o braku ryzyka wywoływania mutacji genetycznych przy stosowaniu leku Dermitopic.⁶

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości takrolimusu przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych. Ogólnoustrojowe badania rakotwórczości prowadzone przez 18 miesięcy u myszy i 24 miesiące u szczurów nie wykazały potencjału rakotwórczego takrolimusu.⁷

W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym u myszy z zastosowaniem 0,1% maści nie stwierdzono występowania nowotworów skóry. Jednakże w tym samym badaniu zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków chłoniaków, co było związane ze znacznym narażeniem układowym.⁸

Istotne dane uzyskano również w badaniach fotorakotwórczości, w których takrolimus w postaci maści podawano przewlekle białym bezwłosym myszom równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV. U zwierząt, którym aplikowano takrolimus w maści, zaobserwowano:

• Statystycznie istotne skrócenie czasu do wystąpienia nowotworu skóry (rak płaskokomórkowy)
• Wzrost liczby nowotworów

Należy podkreślić, że efekt ten występował przy wyższych stężeniach – 0,3% i 1%. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest obecnie w pełni poznane. Nie jest jednoznacznie wyjaśnione, czy działanie takrolimusu jest związane z ogólnoustrojową immunosupresją, czy z działaniem miejscowym.⁹

Z uwagi na brak pełnej wiedzy o możliwości wystąpienia miejscowej immunosupresji w wyniku długotrwałego stosowania maści zawierającej takrolimus, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka podobnych efektów u ludzi.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu takrolimusu na rozrodczość przeprowadzono u szczurów i królików. U obu gatunków obserwowano toksyczne działanie substancji na zarodki i płody, jednak należy podkreślić, że efekty te występowały wyłącznie przy dawkach powodujących znaczące działanie toksyczne u zwierząt rodzicielskich.¹¹

U samców szczurów, którym podawano duże dawki takrolimusu podskórnie, zaobserwowano szkodliwy wpływ na plemniki, co może sugerować potencjalne ryzyko upośledzenia płodności w przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej na wysokie dawki leku.¹²