Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dentocaine

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Dentocaine (40 mg/ml artykainy chlorowodorku + 10 mikrogramów/ml adrenaliny) zostały uzyskane w ramach standardowych badań farmakologicznych. Przeprowadzone analizy obejmowały ocenę bezpieczeństwa, badania toksyczności przewlekłej, wpływu na rozród oraz potencjału genotoksycznego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹

Właściwości farmakologiczne w badaniach przedklinicznych

Badania przedkliniczne wykazały, że artykaina w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne (dawki supraterapeutyczne) wykazuje właściwości kardiodepresyjne oraz może wywoływać działanie rozszerzające na naczynia krwionośne. Adrenalina natomiast, zgodnie z jej profilem farmakologicznym, wykazuje działanie sympatykomimetyczne.²

Badania toksyczności

Przeprowadzone badania toksyczności po podaniu podskórnym artykainy w skojarzeniu z adrenaliną wykazały wystąpienie działań niepożądanych przy zastosowaniu następujących dawek:

• U szczurów – począwszy od dawki 50 mg/kg mc./dobę³
• U psów – począwszy od dawki 80 mg/kg mc./dobę⁴

Działania te obserwowano po 4 tygodniach codziennego, powtarzanego podawania. Należy jednak podkreślić, że wyniki te mają ograniczone znaczenie kliniczne, ponieważ Dentocaine stosowany jest doraźnie (jednorazowo), a nie w sposób przewlekły.⁵

Badania embriotoksyczności

W badaniach dotyczących potencjalnego działania embriotoksycznego artykainy nie zaobserwowano:

• Wzrostu wskaźników śmiertelności płodowej⁶
• Wad rozwojowych płodu⁷

Badania te prowadzono przy codziennym podawaniu dożylnym artykainy w dawkach:

• Do 20 mg/kg mc. u szczurów⁸
• Do 12,5 mg/kg mc. u królików⁹

Działanie teratogenne adrenaliny obserwowano u zwierząt jedynie w przypadku narażenia znacznie przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji.¹⁰

Badania wpływu na reprodukcję

Przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności reprodukcyjnej z zastosowaniem połączenia artykainy 40 mg/ml z adrenaliną 10 mikrogramów/ml. Substancje podawano podskórnie w dawkach do 80 mg/kg mc./dobę. Badania nie wykazały niepożądanego wpływu na:

• Płodność – zdolność do zapłodnienia i reprodukcji¹¹
• Rozwój zarodka i płodu – prawidłowy przebieg ciąży i rozwój prenatalny¹²
• Rozwój przed i pourodzeniowy – prawidłowy rozwój potomstwa przed i po urodzeniu¹³

Ocena potencjału genotoksycznego

Badania genotoksyczności przeprowadzono zarówno dla pojedynczych substancji, jak i dla ich połączenia:

• Dla artykainy stosowanej samodzielnie nie obserwowano działania genotoksycznego w badaniach in vitro ani in vivo¹⁴
• Dla artykainy w skojarzeniu z adrenaliną nie wykazano działania genotoksycznego w badaniach in vivo¹⁵
• Dla adrenaliny uzyskano sprzeczne wyniki w badaniach genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo¹⁶

Wyniki te, analizowane łącznie, wskazują na niskie ryzyko potencjalnego działania genotoksycznego produktu Dentocaine stosowanego w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹⁷