Właściwości farmakokinetyczne
Denofix 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu

Febuksostat, substancja czynna produktu leczniczego Denofix, wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 10 mg do 120 mg. Przy dawkach 120-300 mg obserwuje się nieproporcjonalny wzrost wartości AUC. Parametry farmakokinetyczne febuksostatu u zdrowych ochotników są reprezentatywne dla populacji pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, co potwierdzają analizy farmakokinetyczne/farmakodynamiczne przeprowadzone u 211 pacjentów. Ważnym aspektem farmakokinetyki febuksostatu jest brak istotnej kumulacji leku podczas regularnego podawania dawek w zakresie 10-240 mg co 24 godziny, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 5-8 godzin.¹

Analiza farmakokinetyczna populacji

Badania populacyjne objęły 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, którzy otrzymywali febuksostat w dawkach od 40 mg do 240 mg na dobę. Ocena parametrów farmakokinetycznych w tej grupie wykazała zgodność z parametrami uzyskanymi u zdrowych uczestników, co potwierdza reprezentatywność grupy kontrolnej dla oceny farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji pacjentów cierpiących na dnę moczanową.²

Wchłanianie

Febuksostat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po 1,0-1,5 godziny. Substancja jest dobrze absorbowana z przewodu pokarmowego – biodostępność wynosi co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, stężenia maksymalne (Cmax) wynoszą odpowiednio 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Warto zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność febuksostatu w postaci tabletek nie została określona w badaniach klinicznych.³

Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze wpływa na parametry farmakokinetyczne febuksostatu. Zaobserwowano zmniejszenie wartości Cmax o 49% przy dawce 80 mg (podawanej wielokrotnie) oraz o 38% przy pojedynczej dawce 120 mg. Wartości AUC uległy zmniejszeniu odpowiednio o 18% i 16%. Jednak, co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie wpływa to znacząco na skuteczność terapeutyczną leku mierzoną jako procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Z tego względu febuksostat można przyjmować niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) po podaniu doustnym dawek 10-300 mg waha się w zakresie od 29 l do 75 l. Substancja czynna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 99,2% (głównie z albuminami). Wartość ta pozostaje stała w zakresie stężeń terapeutycznych uzyskiwanych po podaniu dawek 80 mg i 120 mg. Metabolity aktywne febuksostatu również wiążą się z białkami osocza, jednak w nieco mniejszym stopniu – w zakresie od około 82% do 91%.⁵

Metabolizm

Febuksostat podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, które zachodzą dwoma głównymi szlakami:

• koniugacja za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT)
• oksydacja za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP)

W procesie metabolizmu powstają cztery farmakologicznie aktywne metabolity hydroksylowe, z których trzy występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity utlenione powstają głównie przy udziale enzymów CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 i CYP2C9. Natomiast glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez enzymy UGT 1A1, 1A8 i 1A9.⁶

Eliminacja

Febuksostat jest wydalany z organizmu dwiema drogami – przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu dawki 80 mg febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C stwierdzono następujący rozkład wydalania:

Wydalanie z moczem (około 49% dawki):

• 3% w postaci niezmienionej substancji czynnej
• 30% w formie acyloglukuronidu substancji czynnej
• 13% jako znane metabolity utleniające i ich koniugaty
• 3% jako inne, niezidentyfikowane metabolity

Wydalanie z kałem (około 45% dawki):

• 12% w postaci niezmienionej substancji czynnej
• 1% w formie acyloglukuronidu substancji czynnej
• 25% jako znane metabolity utleniające i ich koniugaty
• 7% jako inne, niezidentyfikowane metabolity

⁷

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (łagodne, umiarkowane lub ciężkie) wartość Cmax febuksostatu po wielokrotnym podaniu dawki 80 mg nie ulegała zmianie w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. Natomiast całkowita wartość AUC zwiększała się wraz ze stopniem niewydolności nerek – od 7,5 μg⋅h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami (wzrost około 1,8-krotny). Dla aktywnych metabolitów obserwowano jeszcze wyraźniejsze zmiany – wartości Cmax i AUC zwiększały się odpowiednio 2- i 4-krotnie. Pomimo tych zmian, modyfikacja dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.⁸

Niewydolność wątroby

Wielokrotne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg pacjentom z niewydolnością wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugha) nie powodowało istotnych zmian w wartościach Cmax i AUC zarówno dla febuksostatu, jak i jego metabolitów, w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby. Nie przeprowadzono badań wśród pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).⁹

Wiek

Wielokrotne doustne podawanie febuksostatu nie wykazało znaczących różnic w wartościach AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi, zdrowymi uczestnikami. Ten profil farmakokinetyczny sugeruje, że wiek nie jest czynnikiem istotnie wpływającym na farmakokinetykę febuksostatu.¹⁰

Płeć

Wielokrotne doustne podawanie febuksostatu wykazało różnice w parametrach farmakokinetycznych związane z płcią. U kobiet stwierdzono wyższe wartości Cmax i AUC w porównaniu z mężczyznami – odpowiednio o 24% i 12%. Jednak po uwzględnieniu masy ciała w analizie, wartości Cmax i AUC były zbliżone dla obu płci, co wskazuje, że obserwowane różnice wynikały głównie z różnic w masie ciała. W związku z tym modyfikacja dawki ze względu na płeć pacjenta nie jest wymagana.¹¹