Właściwości farmakodynamiczne
Denofix 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Denofix (febuksostat) to lek należący do grupy farmakoterapeutycznej: produkty przeciw dnie moczanowej, leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego (kod ATC: M04AA03). Mechanizm działania oraz skuteczność kliniczna febuksostatu zostały szczegółowo zbadane w licznych badaniach klinicznych, zarówno w kontekście leczenia dny moczanowej, jak i zespołu rozpadu guza.¹

Mechanizm działania

Kwas moczowy stanowi końcowy produkt metabolizmu puryny u ludzi i powstaje w kaskadzie przemian hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych transformacji są katalizowane przez enzym oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu, która osiąga działanie terapeutyczne poprzez selektywne hamowanie oksydazy ksantynowej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi.²

Febuksostat charakteryzuje się jako silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) o wartości hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie enzymu XO. Co istotne, w stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takich jak: deaminaza guaniny, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych.³

Skuteczność kliniczna w dnie moczanowej

Skuteczność kliniczna febuksostatu została wykazana w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3: dwóch zasadniczych badaniach APEX i FACT oraz dodatkowym badaniu CONFIRMS. Badania te przeprowadzono z udziałem 4101 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. W każdym z tych podstawowych badań febuksostat wykazywał lepszą zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem.⁴

Badanie APEX

APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 28 tygodni badaniem wieloośrodkowym. Zrandomizowano 1072 pacjentów do grup otrzymujących: placebo (n=134), febuksostat 80 mg/dobę (n=267), febuksostat 120 mg/dobę (n=269), febuksostat 240 mg/dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg/dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny ≤1,5 mg/dl lub 100 mg/dobę [n=10] u pacjentów ze stężeniem kreatyniny >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl).⁵

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość febuksostatu w dawkach 80 mg i 120 mg na dobę w porównaniu do standardowo stosowanych dawek allopurynolu w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁶

Badanie FACT

FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez okres 52 tygodni badaniem wieloośrodkowym. Zrandomizowano 760 pacjentów do grup: febuksostat 80 mg/dobę (n=256), febuksostat 120 mg/dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg/dobę (n=253). Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość febuksostatu w dawkach 80 mg i 120 mg na dobę w porównaniu do standardowej dawki allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l).⁷

Wyniki badań

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego (odsetek pacjentów, u których ostatnie 3 comiesięczne wyniki pomiarów stężenia kwasu moczowego w surowicy były mniejsze niż 6,0 mg/dl) przedstawiają się następująco:

* p < 0,001 w porównaniu z allopurynolem
# p < 0,001 w porównaniu z dawką 80 mg

⁸

Febuksostat zmniejszał stężenia kwasu moczowego w surowicy szybko i trwale. Zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) stwierdzano już do wizyty w tygodniu 2, a następnie utrzymywało się ono przez cały okres leczenia.⁹

Badanie CONFIRMS

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3 prowadzonym przez okres 26 tygodni, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Randomizowano 2269 pacjentów: febuksostat 40 mg/dobę (n=757), febuksostat 80 mg/dobę (n=756) lub allopurynol 300/200 mg/dobę (n=756). U co najmniej 65% pacjentów występowały łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min).¹⁰

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej wynosił odpowiednio: 45% dla febuksostatu 40 mg, 67% dla febuksostatu 80 mg i 42% dla allopurynolu 300/200 mg.¹¹

Skuteczność u pacjentów z niewydolnością nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność leku u 40 pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek, którzy zostali przydzieleni do grupy allopurynolu, dawkę ograniczono do 100 mg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnięto u 44% (80 mg/dobę), 45% (120 mg/dobę) i 60% (240 mg/dobę) pacjentów otrzymujących febuksostat w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg/dobę i placebo.¹²

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic procentowego zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy u zdrowych uczestników, bez względu na czynność nerek (58% w grupie z prawidłową czynnością nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek).¹³

W badaniu CONFIRMS przeprowadzono prospektywną analizę u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300/200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów).¹⁴

Skuteczność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego

W badaniach APEX i FACT u około 40% pacjentów stwierdzono początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% (80 mg/dobę), 48% (120 mg/dobę) i 66% (240 mg/dobę) pacjentów leczonych febuksostatem w porównaniu z 9% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300/100 mg/dobę i 0% w grupie placebo.¹⁵

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej) wśród pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego ≥10 mg/dl wynosił odpowiednio: 27% (66/249) dla febuksostatu 40 mg/dobę, 49% (125/254) dla febuksostatu 80 mg/dobę i 31% (72/230) dla allopurynolu 300/200 mg/dobę.¹⁶

Zaostrzenia dny moczanowej

Badania kliniczne wykazały istotne aspekty w kontekście zaostrzeń dny moczanowej podczas leczenia:

• W badaniu APEX podczas 8-tygodniowego okresu profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny był wyższy w grupach febuksostatu (36% dla 120 mg i 28% dla 80 mg) w porównaniu do allopurynolu 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenia następowały po zakończeniu okresu profilaktycznego i stopniowo przemijały. Od 46% do 55% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzeń między tygodniem 8. a 28. W ostatnich 4 tygodniach badania (24-28) zaostrzenia obserwowano u 15% pacjentów leczonych febuksostatem i 11% leczonych allopurynolem.¹⁷
• W badaniu FACT podobnie, podczas 8-tygodniowego okresu profilaktycznego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny był wyższy w grupie otrzymującej febuksostat 120 mg (36%) w porównaniu do grup fekbuksostatu 80 mg (22%) i allopurynolu 300 mg (21%). Po zakończeniu okresu profilaktycznego obserwowano zaostrzenia, które stopniowo ustępowały (64% i 70% pacjentów wymagało leczenia z powodu zaostrzeń między tygodniem 8. a 52.). W ostatnich 4 tygodniach badania (tydzień 49-52) zaostrzenia obserwowano u 6-8% pacjentów leczonych febuksostatem i 11% leczonych allopurynolem.¹⁸

Istotna obserwacja z badań APEX i FACT wskazuje, że odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl w porównaniu z grupą osiągającą stężenie ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia.¹⁹

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 do miesiąca 6) wynosił 31% w grupach otrzymujących febuksostat i 25% w grupie allopurynolu. Nie zaobserwowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzeń między grupami otrzymującymi febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg.²⁰

Długotrwałe badania EXCEL i FOCUS

Badanie EXCEL (C02-021) było trwającym 3 lata, otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy 3, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzającym badania APEX i FACT. Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg/dobę (n=649), febuksostat 120 mg/dobę (n=292) i allopurynol 300/100 mg/dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany schematu leczenia, aby osiągnąć końcowe leczenie podtrzymujące.²¹

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres badania. U 91% pacjentów leczonych febuksostatem 80 mg i 93% pacjentów leczonych febuksostatem 120 mg stężenie kwasu moczowego w surowicy było <6,0 mg/dl w miesiącu 36.²²

Dane z trzech lat leczenia wykazały znaczne zmniejszenie częstości zaostrzeń dny moczanowej – mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem (ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia) w miesiącach 16-24 i 30-36.²³

U 46% pacjentów leczonych febuksostatem 80 mg/dobę i 38% pacjentów leczonych febuksostatem 120 mg/dobę podczas wizyty końcowej stwierdzono całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych obecnych na początku leczenia.²⁴

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem fazy 2, otwartym, wieloośrodkowym, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w badaniu TMX-00-004. Włączono 116 pacjentów, którzy początkowo otrzymali febuksostat 80 mg/dobę. 62% pacjentów nie wymagało dostosowania dawkowania w celu utrzymania stężenia kwasu moczowego <6,0 mg/dl, a 38% wymagało dostosowania dawki w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej.²⁵

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu.²⁶

Bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych fazy 3 obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u 5,0% pacjentów leczonych febuksostatem i 4,2% pacjentów leczonych allopurynolem. Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) odnotowano u 5,5% pacjentów leczonych długotrwale febuksostatem i 5,8% pacjentów leczonych allopurynolem w długotrwałych badaniach rozszerzonych.²⁷

Długotrwałe badania po wprowadzeniu do obrotu

Badanie CARES

Badanie CARES (Cardiovascular Outcomes) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, porównującym zdarzenia sercowo-naczyniowe występujące przy stosowaniu febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, takimi jak: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi.²⁸

Dawki febuksostatu zwiększano stopniowo od 40 mg do 80 mg, a dawkę allopurynolu zwiększano o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, aby osiągnąć docelowe stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl.²⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie pierwszego poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE – Major Adverse Cardiac Events), obejmującego: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego, nieprowadzący do zgonu udar, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilną dławicę piersiową z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej.³⁰

W badaniu CARES aż 56,6% pacjentów zakończyło badanie przed czasem, a 45% pacjentów nie stawiło się na wszystkie zaplanowane wizyty. W sumie obserwowano 6190 pacjentów średnio przez 32 miesiące, przy średnim czasie ekspozycji wynoszącym 728 dni w grupie febuksostatu (n=3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n=3092).³¹

Główne wyniki badania CARES:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (10,8% vs 10,4% pacjentów; hazard względny [HR] 1,03; 95% CI 0,89-1,21).³²
• Odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był wyższy w przypadku febuksostatu niż allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73).³³
• Odsetek innych składowych MACE był podobny w obu grupach: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8%; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs 2,3%; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) oraz nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8%; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26).³⁴
• Ogólna śmiertelność była wyższa w grupie febuksostatu niż allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), co wynikało głównie z wyższego odsetka zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie.³⁵

Badanie FAST

Badanie FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial) było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, porównującym profil bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak wiek ≥60 lat i co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka.³⁶

Zakwalifikowani pacjenci przed randomizacją byli leczeni allopurynolem, z dostosowaniem dawki zgodnie z oceną kliniczną i rekomendacjami EULAR. Po fazie wstępnej, pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego <0,36 mmol/L (<6 mg/dL) lub otrzymujący maksymalną tolerowaną/dopuszczalną dawkę allopurynolu zostali zrandomizowani w proporcji 1:1 do grup febuksostatu lub allopurynolu.³⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia ze złożonego punktu końcowego wg Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), obejmującego: hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS), nieprowadzący do zgonu udar oraz zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym.³⁸

W badaniu FAST uczestniczyło 6128 pacjentów (3063 w grupie febuksostatu i 3065 w grupie allopurynolu). Pierwotna analiza wykazała równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (172 pacjentów [1,72/100 pacjento-lat] w grupie febuksostatu vs 241 pacjentów [2,05/100 pacjento-lat] w grupie allopurynolu; skorygowany HR 0,85; 95% CI 0,70-1,03; p<0,001).³⁹

Analiza u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie również nie wykazała istotnych różnic między grupami: 65 (9,5%) zdarzeń w grupie febuksostatu vs 83 (11,8%) zdarzeń w grupie allopurynolu; skorygowany HR 1,02; 95% CI 0,74-1,42; p=0,202.⁴⁰

W przeciwieństwie do badania CARES, leczenie febuksostatem w badaniu FAST nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ani zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, zarówno w całej populacji, jak i w podgrupie pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. W grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgony z powodów sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ogółem) niż w grupie allopurynolu (82 zgony z powodów sercowo-naczyniowych i 174 zgony ogółem).⁴¹

W badaniu FAST odnotowano znacząco większe obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu z allopurynolem.⁴²

Zespół rozpadu guza

Skuteczność i bezpieczeństwo febuksostatu w zapobieganiu i leczeniu zespołu rozpadu guza (TLS) oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Wykazano, że febuksostat skuteczniej i szybciej zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy w porównaniu z allopurynolem.⁴³

Badanie FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie zaślepionym, podstawowym badaniem klinicznym fazy 3, które oceniało skuteczność febuksostatu w dawce 120 mg raz na dobę w porównaniu z allopurynolem w dawce 200-600 mg na dobę (średnia dawka allopurynolu ±SD: 349,7 ±112,90 mg). Pacjenci zakwalifikowani do badania musieli spełniać warunki do leczenia allopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburykazy.⁴⁴

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: pole pod krzywą zależności stężenia kwasu moczowego w surowicy (AUC sUA1-8) i zmiana stężenia kreatyniny w surowicy (sC), oba mierzone od wartości wyjściowych do wartości w dniu 8.⁴⁵

Do badania włączono 346 pacjentów z nowotworami krwi poddawanych chemioterapii, z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Średnia wartość AUC sUA1-8 (mg×h/dl) była znacząco niższa dla febuksostatu (514,0 ±225,71) w porównaniu do allopurynolu (708,0 ±234,42); różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: -196,794 (95% CI: -238,600; -154,988; p<0,0001).⁴⁶

Ponadto średnie stężenie kwasu moczowego było znacząco niższe w grupie febuksostatu od pierwszych 24 godzin leczenia i w każdym kolejnym przedziale czasowym. Nie odnotowano jednak istotnej klinicznie różnicy w średniej zmianie stężenia kreatyniny w surowicy między grupami (-0,83% ±26,98 vs -4,92% ±16,70; różnica oznaczona metodą najmniejszych kwadratów: 4,0970 [95% CI: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903).⁴⁷

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, nie stwierdzono istotnych różnic w częstości wystąpienia TLS między grupami febuksostatu i allopurynolu (ryzyko względne: 0,875 [95% CI: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ani w częstości wystąpienia potwierdzonego klinicznie TLS (1,7% vs 1,2%; ryzyko względne: 0,994 [95% CI: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000).⁴⁸

Częstość występowania działań niepożądanych była podobna w obu grupach – 67,6% w grupie febuksostatu i 64,7% w grupie allopurynolu, a działania niepożądane związane bezpośrednio z produktem leczniczym wystąpiły u 6,4% pacjentów w obu grupach.⁴⁹

Badanie FLORENCE wykazało, że febuksostat był bardziej skuteczny w kontrolowaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy niż allopurynol. Warto zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych porównujących febuksostat z rasburykazą, a skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febuksostatu u pacjentów z ostrymi, ciężkimi postaciami TLS (np. gdy inne leki obniżające stężenie kwasu moczowego okazały się nieskuteczne) nie zostały ustalone.⁵⁰