Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania febuksostatu

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla substancji czynnej febuksostat (Denofix, 120 mg) dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Warto podkreślić, że działania toksyczne obserwowane podczas badań nieklinicznych występowały głównie przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję na lek u człowieka.¹

Interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego oraz symulacji danych z badań na szczurach stwierdzono, że podczas jednoczesnego stosowania febuksostatu z merkaptopuryną lub azatiopryną, dawka kliniczna tych leków powinna zostać zredukowana do 20% lub mniej wcześniej zalecanej dawki. Takie postępowanie pozwala uniknąć potencjalnych działań hematologicznych.²

Karcynogeneza

W badaniach karcynogenezy zaobserwowano statystycznie znaczące zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego (brodawczak lub rak z komórek nabłonka przejściowego) u samców szczurów. Zjawisko to występowało wyłącznie w grupie otrzymującej duże dawki febuksostatu, odpowiadające około 11-krotności ekspozycji stosowanej u ludzi i zawsze towarzyszyły mu złogi ksantyny. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek innych typów nowotworów zarówno u samców, jak i samic myszy oraz szczurów.³

Wyniki te są interpretowane jako efekt specyficznego dla danego gatunku metabolizmu puryny i składu moczu, który nie ma znaczenia w praktyce klinicznej u ludzi.⁴

Mutageneza

W celu oceny potencjału genotoksycznego przeprowadzono standardowy zestaw testów genotoksyczności. Badania te nie wykazały żadnych biologicznie istotnych działań genotoksycznych febuksostatu.⁵

Wpływ na płodność i zdolności rozrodcze

Badania wpływu na rozrodczość wykazały, że febuksostat podawany w dawkach doustnych do 48 mg/kg masy ciała na dobę nie wpływa na płodność i zdolności rozrodcze zarówno u samców, jak i samic szczurów.⁶

Teratogenność i wpływ na rozwój płodu

W trakcie badań przedklinicznych nie zaobserwowano dowodów wskazujących na działanie teratogenne ani inny szkodliwy wpływ febuksostatu na płód.⁷

U szczurów, przy dawkach wywołujących toksyczność u matki i towarzyszącym zmniejszeniu wskaźnika odstawienia potomstwa od piersi, obserwowano ograniczenie rozwoju potomstwa. Efekt ten występował przy ekspozycji odpowiadającej 4,3-krotności ekspozycji u ludzi.⁸

Specjalistyczne badania teratologiczne przeprowadzono na:

• ciężarnych samicach szczurów przy ekspozycji odpowiadającej około 4,3-krotności ekspozycji u ludzi
• ciężarnych samicach królików przy ekspozycji odpowiadającej około 13-krotności ekspozycji u ludzi

W żadnym z tych badań nie wykazano działań teratogennych febuksostatu.⁹