Właściwości farmakokinetyczne nebiwololu

Nebiwolol, składnik aktywny preparatu Daneb, jest lipofilnym, kardioselektywnym lekiem blokującym receptory beta-adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i działania stabilizującego błonę komórkową (l-enancjomer). Dodatkowo wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne za pośrednictwem tlenku azotu (d-enancjomer).¹

Wchłanianie

Oba enancjomery nebiwololu ulegają szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie posiłków nie wpływa na proces absorpcji substancji czynnej, dlatego nebiwolol może być przyjmowany zarówno z posiłkami, jak i bez nich.²

Metabolizm

Nebiwolol podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których powstają m.in. czynne hydroksymetabolity. Główne szlaki metaboliczne obejmują:³

• Alicykliczną hydroksylację
• Aromatyczną hydroksylację
• N-dealkilację
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Tworzenie glukuronidów hydroksymetabolitów

Szczególnie istotny jest fakt, że metabolizm nebiwololu poprzez aromatyczną hydroksylację zależy od genetycznego polimorfizmu oksydacyjnego enzymu CYP2D6. Ta zależność prowadzi do znacznych różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami z szybkim i wolnym metabolizmem.⁴

Biodostępność nebiwololu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice międzyosobnicze: wynosi około 12% u osób z szybkim metabolizmem, natomiast u osób z wolnym metabolizmem jest niemal całkowita. W stanie stacjonarnym po zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu w osoczu jest około 23 razy większe u osób słabo metabolizujących w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie.⁵

Różnica maksymalnego stężenia w osoczu pomiędzy obiema grupami pacjentów, z uwzględnieniem postaci niezmienionej oraz czynnych metabolitów leku, jest mniejsza i wynosi od 1,3 do 1,4 razy. Z powodu tych różnic w szybkości metabolizmu dawkę leku Daneb należy zawsze ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta, gdyż osoby ze słabym metabolizmem mogą wymagać stosowania mniejszych dawek.⁶

Równie istotne jest dostosowanie dawki dla następujących grup pacjentów:⁷

• Pacjenci w wieku powyżej 65 lat
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne

U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jest osiągany w ciągu 24 godzin dla nebiwololu, a w ciągu kilku dni dla hydroksymetabolitów.⁸

Ważnym aspektem farmakokinetyki nebiwololu jest liniowość stężeń w osoczu, które są proporcjonalne do dawki w zakresie od 1 do 30 mg. Co istotne, wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę nebiwololu.⁹

Dystrybucja

Oba enancjomery nebiwololu w osoczu są w znacznym stopniu związane z albuminami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% dla enancjomeru SRRR i 97,9% dla enancjomeru RSSS, co świadczy o bardzo wysokim powinowactwie leku do białek.¹⁰

Objętość dystrybucji nebiwololu mieści się w szerokim zakresie od 10,1 do 39,4 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.¹¹

Eliminacja

Nebiwolol jest eliminowany z organizmu dwiema głównymi drogami:¹²

• Przez nerki (38% dawki w ciągu tygodnia)
• Z kałem (48% dawki w ciągu tygodnia)

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, mniej niż 0,5% podanej dawki nebiwololu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, co świadczy o intensywnym metabolizmie leku przed jego eliminacją z organizmu.¹³