Dawkowanie i sposób podawania takrolimusu

Dailiport zawiera takrolimus w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu do podawania raz na dobę. Leczenie tym produktem wymaga ścisłego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony personel medyczny. Przepisywanie leku oraz wprowadzanie zmian w schemacie leczenia immunosupresyjnego powinno być prowadzone wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w zakresie immunosupresji i postępowania z pacjentami po transplantacji narządów.¹

Ogólne zalecenia dotyczące zmian postaci farmaceutycznych takrolimusu

Nie należy zamieniać różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna lub niekontrolowana zamiana pomiędzy postaciami takrolimusu o różnym profilu uwalniania może prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak odrzucanie przeszczepionego narządu lub zwiększenie częstości działań niepożądanych na skutek klinicznie istotnych różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus. Pacjent powinien przyjmować takrolimus w jednej określonej postaci farmaceutycznej, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.²

Jakakolwiek zmiana postaci farmaceutycznej lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Po dokonaniu zmiany konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby utrzymać właściwą ekspozycję ogólnoustrojową na takrolimus.³

Ustalanie dawkowania

Zalecane dawki początkowe przedstawione poniżej należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W okresie pooperacyjnym Dailiport podaje się zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka może różnić się w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego.⁴

Dawkowanie Dailiport należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji leczenia, z uwzględnieniem wyników monitorowania stężenia leku we krwi. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć modyfikację schematu leczenia immunosupresyjnego.⁵

Należy pamiętać, że u pacjentów de novo po przeszczepieniu nerki lub wątroby wartość AUC0-24 takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w pierwszym dniu leczenia była mniejsza odpowiednio o 30% i 50% w porównaniu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu w równoważnych dawkach. Dopiero około 4. dnia ekspozycja ogólnoustrojowa mierzona jako minimalne stężenie leku staje się porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych.⁶

Z tego powodu zaleca się uważne i częste kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu w ciągu pierwszych 2 tygodni po przeszczepieniu, aby zapewnić odpowiednią ekspozycję na lek w początkowym okresie potransplantacyjnym.⁷

Ze względu na to, że takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Dailiport może trwać kilka dni, zanim osiągnięte zostanie stałe stężenie leku we krwi.⁸

Leczenie immunosupresyjne takrolimusem musi być kontynuowane długoterminowo, aby hamować odrzucanie przeszczepu – nie można określić czasu trwania terapii doustnej.⁹

Dawkowanie w poszczególnych wskazaniach

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu nerki

Leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.¹⁰

W okresie potransplantacyjnym dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych równocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie monoterapii produktem Dailiport. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu, co może wymagać dalszego dostosowywania dawki.¹¹

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu wątroby

Leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu około 12-18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.¹²

Dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwa jest rezygnacja z równoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie monoterapii produktem Dailiport. Należy pamiętać, że zmiany stanu zdrowia pacjenta po transplantacji mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu, co może wymagać dalszego dostosowywania dawki.¹³

Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport

U pacjentów po przeszczepieniu alogenicznym, otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu w schemacie dwa razy na dobę, przy zmianie na produkt Dailiport podawany raz na dobę, całkowita dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Dailiport należy przyjmować rano.¹⁴

U pacjentów w stanie stabilnym, u których dokonano zamiany takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu (podawanego dwa razy na dobę) na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (podawany raz na dobę) przy zachowaniu stosunku dawek 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0-24) była około 10% mniejsza po zastosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu.¹⁵

Zależność między minimalnym stężeniem takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) jest podobna dla obu postaci farmaceutycznych takrolimusu. Przy zmianie postaci farmaceutycznej z takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport, należy oznaczyć minimalne stężenie takrolimusu przed zamianą oraz w ciągu 2 tygodni po zmianie. Po konwersji należy monitorować minimalne stężenie takrolimusu i w razie potrzeby odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ekspozycję ogólnoustrojową.¹⁶

Zmiana z cyklosporyny na takrolimus

Przy zamianie leczenia z zastosowaniem cyklosporyny na takrolimus należy zachować szczególną ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.¹⁷

Leczenie produktem Dailiport należy rozpoczynać po uwzględnieniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz stanu klinicznego pacjenta. W przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi, podanie takrolimusu należy odpowiednio opóźnić. W praktyce klinicznej leczenie takrolimusem rozpoczyna się zazwyczaj 12-24 godziny po zakończeniu podawania cyklosporyny. Po dokonaniu zmiany terapii należy nadal monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulec zmianie.¹⁸

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego

W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dailiport.¹⁹

W przypadku konwersji z innych leków immunosupresyjnych na produkt Dailiport podawany raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w przeszczepieniu odpowiednio nerki i wątroby w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu.²⁰

U dorosłych pacjentów po przeszczepieniu serca, po zmianie leczenia na produkt Dailiport, doustna dawka początkowa wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę, rano.²¹

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu innych narządów (płuc, trzustki, jelita), brak jest doświadczenia klinicznego ze stosowaniem takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu. Takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10-0,15 mg/kg mc. na dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc. na dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc. na dobę.²²

Monitorowanie stężenia leku

Dawkowanie należy ustalać przede wszystkim na podstawie indywidualnej oceny klinicznej odrzucania i tolerowania przeszczepu, z uwzględnieniem monitorowania minimalnego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.²³

Do ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównanie stężeń z danymi literaturowymi z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości stosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są głównie metodami immunologicznymi.²⁴

Zależność między minimalnymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) jest podobna dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu.²⁵

W okresie po przeszczepieniu narządu należy regularnie monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. Oznaczenie minimalnego stężenia takrolimusu we krwi należy wykonać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Dailiport, bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki. Szczególnie ważne jest częste monitorowanie minimalnego stężenia takrolimusu w ciągu pierwszych dwóch tygodni po transplantacji, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego.²⁶

Dokładne kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu we krwi jest konieczne również po: zamianie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport, modyfikacji dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego oraz jednoczesnym podaniu substancji, które mogą wpływać na stężenie takrolimusu w pełnej krwi.²⁷

Częstość oznaczeń stężenia leku we krwi powinna być dostosowana do potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, należy pamiętać, że osiągnięcie docelowego stanu stacjonarnego po modyfikacji schematu dawkowania może nastąpić dopiero po kilku dniach.²⁸

Dane z badań klinicznych wskazują, że u większości pacjentów skuteczne leczenie można osiągnąć, utrzymując minimalne stężenia takrolimusu we krwi poniżej 20 ng/ml. Interpretacja wartości stężeń w pełnej krwi wymaga zawsze uwzględnienia stanu klinicznego pacjenta.²⁹

W praktyce klinicznej minimalne stężenia w pełnej krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu zazwyczaj mieściły się w zakresie od 5 do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 do 20 ng/ml u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca. Natomiast podczas późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia takrolimusu we krwi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca najczęściej znajdowały się w zakresie od 5 do 15 ng/ml.³⁰

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym.³¹

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak ze względu na potencjalne działanie nefrotoksyczne takrolimusu, zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek, w tym seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz kontrolowanie objętości wydalanego moczu.³²

Rasa

Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać większych dawek takrolimusu niż pacjenci rasy białej w celu osiągnięcia podobnych minimalnych stężeń leku.³³

Płeć

Nie wykazano konieczności stosowania innych dawek u kobiet niż u mężczyzn w celu uzyskania porównywalnych minimalnych stężeń takrolimusu.³⁴

Osoby w podeszłym wieku

Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku.³⁵

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Dailiport u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są jedynie ograniczone dane, które nie pozwalają na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.³⁶

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dailiport przeznaczony jest do stosowania raz na dobę, rano. Zaleca się doustne podawanie pełnej dawki dobowej jednorazowo rano.³⁷

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą).³⁸

Aby uzyskać maksymalne wchłanianie, produkt leczniczy Dailiport należy przyjmować na pusty żołądek lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem albo 2-3 godziny po posiłku.³⁹

W przypadku pominięcia porannej dawki, pacjent powinien przyjąć ją tak szybko jak to możliwe, jeszcze tego samego dnia. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.⁴⁰

Jeżeli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po zabiegu przeszczepienia, leczenie takrolimusem można rozpocząć od podania dożylnego, w dawce stanowiącej około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu. Dostępne są produkty lecznicze zawierające takrolimus przeznaczone do podawania dożylnego.⁴¹

Tabela dawkowania takrolimusu

* Dawka ta dotyczy dorosłych pacjentów po zmianie leczenia na produkt Dailiport
** Dane dotyczą takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w tych wskazaniach