Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dailiport

Prawidłowe stosowanie takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza i pacjenta. Zaobserwowano przypadki niewłaściwego stosowania leku, w tym nieumyślną zamianę postaci o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu, co prowadziło do poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu. Terapia powinna opierać się na jednym produkcie zawierającym takrolimus, a wszelkie zmiany produktu lub schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.¹

Ograniczenia stosowania

Takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować u dzieci poniżej 18 lat z powodu ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Brak jest również wystarczających danych klinicznych na temat stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na inne leki immunosupresyjne u dorosłych pacjentów oraz w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.²

Monitorowanie pacjenta

We wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu konieczne jest rutynowe monitorowanie następujących parametrów:³

• Ciśnienie tętnicze
• EKG
• Stan neurologiczny i wzrok
• Stężenie glukozy we krwi na czczo
• Stężenie elektrolitów (szczególnie potasu)
• Wskaźniki czynności wątroby i nerek
• Parametry hematologiczne
• Parametry krzepnięcia krwi
• Stężenie białka w osoczu

W przypadku klinicznie istotnych zmian w wyżej wymienionych parametrach należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁴

Interakcje lekowe

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci przyjmujący jednocześnie z takrolimusem substancje wchodzące z nim w interakcje, zwłaszcza silne inhibitory lub induktory CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (takich jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) lub induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi w celu odpowiedniego dostosowania dawki dla utrzymania podobnej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.⁵

Podczas leczenia produktem Dailiport należy zachować ostrożność również podczas stosowania leków hamujących P-glikoproteinę, które mogą zwiększać stężenie takrolimusu. W takich przypadkach konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta, z ewentualnym dostosowaniem dawki takrolimusu.⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania:⁷

• Preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i jego skuteczności lub zwiększenia stężenia takrolimusu i ryzyka toksyczności
• Cyklosporyny i takrolimusu – w przypadku pacjentów wcześniej otrzymujących cyklosporynę należy zachować szczególną ostrożność
• Dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas
• Leków o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym, które mogą nasilać te działania

Szczepienia

Leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, mogą zmniejszać skuteczność szczepionek. Szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.⁸

Potencjalne powikłania związane ze stosowaniem produktu Dailiport

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, które mogą prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta. Przy podejrzeniu perforacji przewodu pokarmowego należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁹

Biegunka może znacząco zmieniać stężenie takrolimusu we krwi, dlatego w przypadku jej wystąpienia konieczne jest dodatkowe kontrolowanie stężenia leku.¹⁰

Zaburzenia serca

U pacjentów stosujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca (kardiomiopatie). Podobne działania mogą wystąpić podczas stosowania produktu Dailiport. Zmiany te są zazwyczaj odwracalne i występują głównie wtedy, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczają zalecane wartości maksymalne.¹¹

Czynniki zwiększające ryzyko kardiomiopatii obejmują:¹²

• Stwierdzoną wcześniej chorobę serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki

Pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, należy monitorować z zastosowaniem echokardiografii lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Dailiport lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹³

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak:¹⁴

• Wydłużenie odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• Zastoinowa niewydolność serca
• Bradyarytmia
• Zaburzenia elektrolitowe
• Zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT lub wywołujących zaburzenia elektrolitowe

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Łączne stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) z takrolimusem zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV.¹⁵

Szczególną grupę ryzyka stanowią pacjenci, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Dailiport u takich pacjentów należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. W trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie z wykorzystaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i nie świadczy jednoznacznie o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.¹⁶

Tak jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest dokładne ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów. Należy jednak ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych.¹⁷

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci poddani immunosupresji, w tym leczeni takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak:¹⁸

• Zakażenia bakteryjne
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia wirusowe, w tym:
  • Zakażenie wirusem CMV
  • Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
  • Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC
• Zakażenia pierwotniakowe

Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusami zapalenia wątroby, w tym reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu E, które mogą prowadzić do przewlekłego zapalenia. Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą skutkować ciężkimi, a nawet śmiertelnymi chorobami, w tym odrzucaniem przeszczepu.¹⁹

Lekarz powinien uwzględnić te potencjalne zakażenia w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Postępowanie terapeutyczne i profilaktyczne należy prowadzić zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.²⁰

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na PRES, takich jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny, MRI). Po potwierdzeniu diagnozy PRES zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po wdrożeniu odpowiedniego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.²¹

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które w niektórych przypadkach prowadziły do utraty wzroku. Czasami zamiana na alternatywną immunosupresję okazywała się skutecznym rozwiązaniem. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania zmian w ostrości wzroku, w widzeniu kolorów, niewyraźnego widzenia lub ubytków w polu widzenia. W takich sytuacjach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby konsultację okulistyczną.²²

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów stosujących takrolimus obserwowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. pure red cell aplasia, PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie leków związanych z rozwojem PRCA.²³

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez odpowiedniej i szybkiej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłego monitorowania, gdyż może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.²⁴

Ryzyko nefrotoksyczności wzrasta przy jednoczesnym podawaniu takrolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym. Należy unikać takiego połączenia, a jeśli nie jest to możliwe, konieczne jest ścisłe monitorowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi oraz czynności nerek, z rozważeniem zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia objawów nefrotoksyczności.²⁵

Szczególne grupy pacjentów

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu takrolimusu u pacjentów ras innych niż biała oraz u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. w przypadku ponownego przeszczepienia lub gdy wykryto przeciwciała reaktywne w panelu [PRA]).²⁶

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki leku.²⁷

Substancje pomocnicze

Dailiport zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁸

Produkt zawiera również barwniki azowe (żółcień pomarańczową FCF E110, czerwień Allura AC E129, a w niektórych dawkach również tartrazynę E102), które mogą powodować reakcje alergiczne.²⁹

Tusz użyty do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy indywidualnie ocenić stosunek ryzyka i nasilenia potencjalnej reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu Dailiport.³⁰