Właściwości farmakodynamiczne produktu Dailiport

Dailiport zawiera substancję czynną takrolimus, która należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, inhibitorów kalcyneuryny. Kod ATC takrolimusu to L04AD02. Lek występuje w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w dawkach 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg oraz 5 mg.¹

Mechanizm działania

Takrolimus działa na poziomie molekularnym poprzez wiązanie się z białkiem cytozolu FKBP12, które odpowiada za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Powstały kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej aktywność. Proces ten prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, co zapobiega transkrypcji określonej grupy genów odpowiedzialnych za produkcję limfokin.²

Działanie farmakodynamiczne

Takrolimus charakteryzuje się silnym działaniem immunosupresyjnym, udowodnionym zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Lek hamuje przede wszystkim wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Ponadto takrolimus hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T. Dodatkowo wpływa na ograniczenie wytwarzania limfokin (takich jak interleukina-2, interleukina-3 i γ-interferon) oraz ekspresji receptora dla interleukiny-2.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań klinicznych z takrolimusem podawanym raz na dobę

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów po przeszczepieniach narządów.⁴

Przeszczepienie wątroby

W badaniu klinicznym z udziałem 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo porównywano takrolimus o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu, oba w skojarzeniu z kortykosteroidami. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wyniósł 32,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica między grupami wyniosła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).⁵

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wyniósł 89,2% w grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu oraz 90,8% w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu. W grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu zmarło 25 pacjentów (14 kobiet i 11 mężczyzn), natomiast w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu zmarło 24 pacjentów (5 kobiet i 19 mężczyzn). Przeżycie z przeszczepem po 12 miesiącach wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%.⁶

Przeszczepienie nerki

W badaniu z udziałem 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu. Oba leki podawano w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wyniósł 18,6% w grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica między grupami wyniosła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).⁷

Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wyniósł 96,9% w grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu oraz 97,5% w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu. W grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu zmarło 10 pacjentów (3 kobiety i 7 mężczyzn), natomiast w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu zmarło 8 pacjentów (3 kobiety i 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło 91,5% w grupie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i 92,8% w grupie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu.⁸

Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa takrolimusu z cyklosporyną

Przeprowadzono również badanie porównawcze u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki podawano w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami.⁹

Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach (definiowanego jako zgon, odrzucenie przeszczepu, potwierdzone biopsją ostre odrzucanie przeszczepu lub utrata pacjenta z obserwacji) wyniosła:

• 14,0% u pacjentów otrzymujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=214)
• 15,1% u pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212)
• 17,0% u pacjentów otrzymujących cyklosporynę (N=212)

Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wyniosła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), natomiast różnica między takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu a cyklosporyną wyniosła -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]).¹⁰

Roczny współczynnik przeżywalności pacjentów wyniósł:

• 98,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu
• 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu
• 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną

W poszczególnych grupach zmarło: 3 pacjentów leczonych takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu (wszyscy mężczyźni), 10 pacjentów leczonych takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety i 7 mężczyzn) oraz 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety i 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.¹¹

Takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu podawany dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji

W prospektywnych badaniach oceniano takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu jako lek immunosupresyjny pierwszego rzutu u pacjentów po przeszczepieniu różnych narządów:

• 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca
• 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki
• 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita

Ogólny profil bezpieczeństwa takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu w tych badaniach był podobny do obserwowanego w dużych badaniach, w których lek ten stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.¹²

Przeszczepienie płuca

W niedawnym wieloośrodkowym badaniu 110 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę. Takrolimus początkowo podawano w ciągłej infuzji dożylnej w dawce od 0,01 do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce od 0,05 do 0,3 mg/kg mc./dobę.¹³

W badaniu zaobserwowano:

• Mniejszą częstość ostrych incydentów odrzucania przeszczepu u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (11,5% vs. 22,6%) w pierwszym roku po przeszczepieniu
• Mniejszą częstość przewlekłego odrzucania przeszczepu w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%)
• Współczynnik rocznego przeżycia wynoszący 80,8% w grupie takrolimusu i 83% w grupie cyklosporyny

¹⁴

W innym randomizowanym badaniu z udziałem 66 pacjentów otrzymujących takrolimus i 67 pacjentów leczonych cyklosporyną, takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę. Dawkę dostosowywano w celu uzyskania docelowych stężeń minimalnych od 10 do 20 ng/ml.¹⁵

Wyniki tego badania wykazały:

• Roczne przeżycie w grupie takrolimusu wynosiło 83%, a w grupie cyklosporyny 71%
• Dwuletnie przeżycie wynosiło odpowiednio 76% i 66%
• Mniejszą liczbę incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu w przeliczeniu na 100 pacjentodni w grupie takrolimusu (0,85 przypadku) niż w grupie cyklosporyny (1,09 przypadku)
• Zarostowe zapalenie oskrzelików rozwinęło się u 21,7% pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z 38,0% pacjentów leczonych cyklosporyną (p=0,025)
• Znacząco więcej pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) wymagało zmiany leku na takrolimus w porównaniu z liczbą pacjentów leczonych takrolimusem, u których konieczna była zmiana leku na cyklosporynę (n=2, p=0,02)

¹⁶

W dodatkowym badaniu prowadzonym w dwóch ośrodkach 26 pacjentów przydzielono losowo do grupy takrolimusu i 24 pacjentów do grupy cyklosporyny. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce od 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę do uzyskania docelowych stężeń minimalnych od 12 do 15 ng/ml.¹⁷

Wyniki tego badania obejmowały:

• Roczne przeżycie wynoszące 73,1% w grupie takrolimusu i 79,2% w grupie cyklosporyny
• Częstszy brak incydentów ostrego odrzucenia przeszczepu u pacjentów leczonych takrolimusem zarówno po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%), jak i po roku od przeszczepienia płuca (50% vs. 33,3%)

¹⁸

Podsumowując, we wszystkich trzech badaniach dotyczących przeszczepienia płuca wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w każdym z badań liczba epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu była mniejsza u pacjentów leczonych takrolimusem. W jednym badaniu stwierdzono również znacząco mniejszą częstość zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików w grupie otrzymującej takrolimus.¹⁹

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu uczestniczyło 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102).²⁰

Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była dostosowywana do uzyskania docelowych stężeń minimalnych:

• Od 8 do 15 ng/ml przed 5. dniem leczenia
• Od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach

²¹

Wyniki badania wykazały:

• Istotnie większą przeżywalność trzustki po roku u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z grupą cyklosporyny (74,5%) (p<0,0005)
• Podobną przeżywalność przeszczepionej nerki w obu grupach
• Konieczność zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus u 34 pacjentów, podczas gdy tylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało innego leczenia

<sup data-drug="Dailiport" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę, (p22

Przeszczepienie jelita

Dane kliniczne pochodzące z jednego ośrodka, dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita, obejmowały 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 po przeszczepieniu jelita i wątroby oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon.²³

Obliczone współczynniki przeżywalności w tej grupie pacjentów wynosiły:

• Po roku – 75%
• Po 5 latach – 54%
• Po 10 latach – 42%

Początkowo stosowano dawkę takrolimusu wynoszącą 0,3 mg/kg mc./dobę. W miarę rosnącego doświadczenia wyniki uzyskiwane w ciągu 11 lat stale się poprawiały. Do poprawy wyników leczenia przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak:

• Techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV)
• Augmentacja szpiku kostnego
• Uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2)
• Stosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu z docelowymi stężeniami minimalnymi od 10 do 15 ng/ml
• Napromienianie przeszczepu alogenicznego

²⁴