Właściwości farmakokinetyczne
Dailiport 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku z organizmu. Dailiport jako preparat zawierający takrolimus w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który jest istotny dla osiągnięcia odpowiedniego efektu terapeutycznego przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka działań niepożądanych.¹

Proces wchłaniania

Takrolimus może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym. Dostępna postać substancji czynnej jest zazwyczaj szybko wchłaniana, jednak Dailiport jako preparat o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się wydłużonym profilem wchłaniania.²

Maksymalne stężenie takrolimusu we krwi (C_max) osiągane jest średnio po około 2 godzinach (t_max) od przyjęcia preparatu. Zakres wchłaniania wykazuje zmienność międzyosobniczą, a średnia biodostępność takrolimusu (określana dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu) wynosi 20-25%, przy czym u poszczególnych dorosłych pacjentów wartość ta może wahać się od 6% do 43%.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu jest obecność pokarmu. Spożywanie leku podczas posiłku wpływa negatywnie zarówno na szybkość, jak i zakres wchłaniania substancji czynnej.⁴

Warto podkreślić, że przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu, co umożliwia rozpoczęcie terapii produktem Dailiport drogą doustną bez ograniczeń związanych z dysfunkcją dróg żółciowych.⁵

Z klinicznego punktu widzenia istotna jest ścisła korelacja między polem pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) a minimalnym stężeniem takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Dzięki temu monitorowanie stężenia minimalnego w pełnej krwi stanowi wiarygodną metodę oceny ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus.⁶

Dystrybucja w organizmie

Profil dystrybucji takrolimusu po podaniu dożylnym ma charakter dwufazowy. W krążeniu ogólnoustrojowym lek wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co przekłada się na znaczącą różnicę między stężeniem w pełnej krwi a stężeniem w osoczu – stosunek ten wynosi około 20:1.⁷

W osoczu takrolimus występuje głównie w formie związanej z białkami – ponad 98,8% leku wiąże się z albuminami oraz kwaśną α-1-glikoproteiną.^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną”>8}

Takrolimus charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, określona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l u osób zdrowych. Analogiczna wartość obliczona dla pełnej krwi jest znacząco niższa i wynosi średnio 47,6 l.⁹

Metabolizm takrolimusu

Takrolimus podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie, gdzie jest przekształcany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Znaczący metabolizm zachodzi również w obrębie ściany jelita.¹⁰

W wyniku procesów biotransformacji powstaje szereg metabolitów, jednak tylko jeden z nich wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne porównywalne z cząsteczką macierzystą. Pozostałe metabolity charakteryzują się albo słabym działaniem immunosupresyjnym, albo są całkowicie pozbawione takiego działania.¹¹

Obecność metabolitów w krążeniu ogólnoustrojowym jest niewielka – tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Z tego względu metabolity nie mają istotnego wpływu na działanie farmakologiczne takrolimusu.¹²

Proces wydalania

Pod względem eliminacji takrolimus jest substancją o małym klirensie. U osób zdrowych średni klirens całkowity, obliczany na podstawie stężeń leku w pełnej krwi, wynosi 2,25 l/h.¹³

Wartości klirensu u biorców przeszczepów są wyższe niż u osób zdrowych i wynoszą odpowiednio:¹⁴

• 4,1 l/h u pacjentów po przeszczepieniu wątroby
• 6,7 l/h u pacjentów po przeszczepieniu nerki
• 3,9 l/h u pacjentów po przeszczepieniu serca

Za zwiększone wartości klirensu u biorców przeszczepów odpowiedzialne są prawdopodobnie takie czynniki jak:¹⁵

• mała wartość hematokrytu – prowadząca do zwiększenia frakcji niezwiązanej takrolimusu
• obniżone stężenie białek – skutkujące większą ilością wolnej frakcji leku
• zwiększenie metabolizmu wywołane przez jednocześnie stosowane kortykosteroidy

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i charakteryzuje się zmiennością międzyosobniczą. U osób zdrowych średni okres półtrwania takrolimusu w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.¹⁶

Drogi eliminacji takrolimusu

Badania z użyciem takrolimusu znakowanego radioizotopem ¹⁴C wykazały, że lek jest eliminowany z organizmu głównie z kałem. Tylko około 2% substancji radioaktywnej jest wydalane z moczem.¹⁷

Warto podkreślić, że mniej niż 1% takrolimusu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu i kale, co wskazuje na prawie całkowitą biotransformację leku przed jego eliminacją z organizmu. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.¹⁸