Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Takrolimus – substancja czynna preparatu Dailiport, jest metabolizowany głównie przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Istnieją również dowody na udział tego izoenzymu w metabolizmie żołądkowo-jelitowym w ścianie jelita. Wszelkie substancje o działaniu hamującym lub indukującym CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi.¹

W przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, zaleca się ścisłe monitorowanie:

• stężenia takrolimusu we krwi
• wydłużenia odstępu QT (wykonanie badania EKG)
• czynności nerek
• występowania działań niepożądanych

W razie konieczności należy przerwać podawanie leku lub odpowiednio dostosować jego dawkę w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus.²

Inhibitory CYP3A4 zwiększające stężenie takrolimusu we krwi

W warunkach klinicznych wykazano, że następujące substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi:

Silne interakcje wykazują:

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, nelfinawir, sakwinawir
• Inhibitory proteazy HCV: telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem (stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego)
• Leki przeciwwirusowe: letermowir (działający na wirusa cytomegalii)
• Inne: kobicystat oraz inhibitory kinazy tyrozynowej (nilotynib i imatynib)

Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Wzrost stężenia takrolimusu we krwi wynika głównie ze zwiększenia jego biodostępności na skutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym, natomiast wpływ na klirens wątrobowy jest mniejszy.³

Słabsze interakcje wykazują:

• Leki przeciwgrzybicze: klotrimazol, mikonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, josamycyna
• Blokery kanału wapniowego: nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil
• Leki przeciwarytmiczne: amiodaron
• Leki hormonalne: danazol, etynyloestradiol
• Inhibitory pompy protonowej: omeprazol
• Leki psychotropowe: nefazodon
• Preparaty roślinne: produkty lecznicze zawierające ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera)

⁴

W warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, triacetylooleandomycyna.⁵

Sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy unikać jego spożywania.⁶

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4.⁷

Interakcje z kannabidiolem:

Odnotowano zwiększone stężenie takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem (inhibitor P-gp). Mechanizm polega na hamowaniu jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększonej biodostępności takrolimusu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu, monitorować działania niepożądane oraz stężenia maksymalne takrolimusu we krwi pełnej, a w razie potrzeby dostosować dawkę.⁸

Inne interakcje zwiększające stężenie takrolimusu:

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji z innymi substancjami o dużym powinowactwie do białek osocza, takimi jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Doustne leki przeciwzakrzepowe
• Doustne leki przeciwcukrzycowe

⁹

Dodatkowo, leki prokinetyczne (metoklopramid, cyzapryd), cymetydyna oraz leki zawierające wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.¹⁰

Induktory CYP3A4 zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi

Silne interakcje wykazują:

• Ryfampicyna – antybiotyk przeciwgruźliczy
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) – preparat ziołowy

Jednoczesne stosowanie powyższych substancji może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów.¹¹

Inne istotne interakcje wykazują:

• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy¹²
• Kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Należy jednak zauważyć, że duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu, mogą zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.¹³
• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy
• Metamizol – lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy
• Izoniazyd – lek przeciwgruźliczy¹⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4. Taka kombinacja może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. W związku z tym zaleca się monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia leku.¹⁵

Flukloksacylina – słaby induktor CYP3A4, może zmniejszać minimalne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania przeszczepu. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu oraz w razie potrzeby zwiększyć jego dawkę. Konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności przeszczepu.¹⁶

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych leków.¹⁷

Takrolimus może:

• Wydłużać okres półtrwania cyklosporyny. Ponadto może wystąpić synergistyczne lub addycyjne działanie nefrotoksyczne. Z tych powodów nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę.¹⁸
• Zwiększać stężenie fenytoiny we krwi¹⁹
• Zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony, co wymaga szczególnej ostrożności przy wyborze metody antykoncepcji²⁰

Interakcje takrolimusu ze statynami są słabo poznane. Dostępne dane kliniczne sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu.²¹

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu.²²

Interakcje z kwasem mykofenolowym

Należy zachować ostrożność przy zamianie cyklosporyny (która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego) na takrolimus (pozbawiony tego działania), ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać jego stężenie w osoczu i skuteczność. Podczas zmiany leczenia z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, wskazane może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.²³

Inne interakcje prowadzące do niekorzystnych skutków klinicznych

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może nasilać te działania niepożądane. Do takich leków należą:

• Aminoglikozydy
• Inhibitory gyrazy
• Wankomycyna
• Kotrimoksazol
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Gancyklowir
• Acyklowir

²⁴

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano szczególnie po jednoczesnym podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem.²⁵

Leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, dlatego należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.²⁶

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.²⁷

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia takrolimusem nie jest zalecane z kilku ważnych powodów:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno takrolimus, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do konkurencji o te same szlaki metaboliczne, co może skutkować zmianą stężenia takrolimusu we krwi.
• Dodatkowe obciążenie wątroby – długotrwałe stosowanie takrolimusu może powodować uszkodzenie wątroby, a spożywanie alkoholu dodatkowo obciąża ten narząd, zwiększając ryzyko hepatotoksyczności.
• Funkcja nerek – alkohol, szczególnie spożywany w większych ilościach, wywiera działanie diuretyczne i może powodować odwodnienie, co w połączeniu z potencjalnie nefrotoksycznym działaniem takrolimusu może zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek.
• Zwiększone ryzyko infekcji – alkohol może osłabiać układ immunologiczny, co w połączeniu z immunosupresyjnym działaniem takrolimusu może dodatkowo zwiększać podatność na infekcje.
• Zaburzenia neurologiczne – zarówno takrolimus, jak i alkohol mogą wywoływać objawy neurotoksyczne, takie jak drżenie, bóle głowy czy zaburzenia świadomości. Jednoczesne stosowanie może nasilać te działania niepożądane.

W przypadku pacjentów leczonych takrolimusem zaleca się całkowitą abstynencję lub ograniczenie spożycia alkoholu do absolutnego minimum, zawsze po wcześniejszej konsultacji z lekarzem prowadzącym. Jeśli pacjent spożył alkohol, powinien niezwłocznie poinformować o tym lekarza, aby można było odpowiednio dostosować monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i ocenić ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Tabela najważniejszych interakcji takrolimusu z innymi lekami