Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, gdzie lek wywołuje szereg efektów wpływających na metabolizm lipoprotein.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm lipoprotein LDL
• Hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL²

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera złożony efekt na profil lipidowy, wpływając korzystnie na wiele parametrów lipidowych. Podstawowe działania farmakodynamiczne obejmują:

• Zmniejszenie stężenia zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu
• Obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Redukcję stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu³

Ponadto rozuwastatyna wpływa na markery metabolizmu lipoprotein, powodując:

• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Zmniejszenie frakcji nieHDL-C
• Obniżenie stężenia VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I⁴

Istotne jest również działanie rozuwastatyny na wskaźniki miażdżycogenne, obejmujące zmniejszenie współczynników:

• LDL-C/HDL-C
• Cholesterolu całkowitego/HDL-C
• nieHDL-C/HDL-C
• ApoB/ApoA-I⁵

Reakcja na zastosowaną dawkę rozuwastatyny

Tabela: Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana w procentach w odniesieniu do wartości początkowych)⁶

Czas działania rozuwastatyny

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długotrwałym utrzymywaniem się efektu:

• Działanie lecznicze osiągane jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni terapii
• Pełna odpowiedź na leczenie pojawia się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie kontynuacji terapii⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje szerokie spektrum skuteczności klinicznej, co potwierdzają liczne badania.

Skuteczność w populacji ogólnej z hipercholesterolemią

Efektywność rozuwastatyny została potwierdzona u pacjentów z różnymi typami dyslipidemii:

• U pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej
• Niezależnie od rasy, płci i wieku pacjentów
• U osób z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca
• W leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii⁸

Badania kliniczne fazy III dostarczyły dowodów skuteczności w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (< 3 mmol/l).⁹

Rodzinna hipercholesterolemia

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano rozuwastatynę w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wykazano, że:

• Wszystkie dawki rozuwastatyny korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii
• Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%
• Stężenie LDL-C (<3 mmol/L), które jest celem terapii wg zaleceń EAS, osiągnęło 33% pacjentów¹⁰

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Z badań klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wynika, że:

• Podawanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów
• Stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C¹²

Badanie METEOR

Badanie METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, w którym oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy u pacjentów z małym ryzykiem choroby wieńcowej.

Charakterystyka badania:

• 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat
• Małe ryzyko choroby wieńcowej (<10% przez okres 10 lat w skali Framingham)
• Średnie stężenie LDL-C wynoszące 4,0 mmol/l (154 mg/dl)
• Subkliniczna miażdżyca naczyń tętniczych (stwierdzona za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej CIMT)
• Stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat¹³

Wyniki badania wykazały, że:

• Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001)
• Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny
• W grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001))¹⁴

Ważne ograniczenia badania:

• Nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT i redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych
• Ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów biorących udział w badaniu METEOR było małe
• Nie była to reprezentatywna grupa do stosowania rozuwastatyny 40 mg, która powinna być przepisywana tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych¹⁵

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym.

Charakterystyka badania:

• 17802 uczestników: mężczyźni (≥50 lat) i kobiety (≥60 lat)
• Randomizacja do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901)
• Średni czas trwania badania wynosił 2 lata
• Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą kontrolowaną placebo¹⁶

Analiza post-hoc grupy wysokiego ryzyka wykazała:

• W podgrupie z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) zaobserwowano statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo
• Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8
• Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193)¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER:

• 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych
• Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania terapii: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% vs. 0,02%) i wysypka (0,02% vs. 0,03%)¹⁹

Najczęstsze działania niepożądane występujące z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę, 8,6% w grupie z placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% vs. 7,2%)
• Ból pleców (7,6% vs. 6,9%)
• Ból mięśni (7,6% vs. 6,6%)²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Rozuwastatyna została przebadana w populacji pediatrycznej w kilku badaniach klinicznych:

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej otwartej fazie badania oceniano:

• Pacjentów w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera)
• Dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki
• Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę²¹

Charakterystyka wyjściowa populacji:

• Około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat
• Około 17%, 18%, 40% i 25% było odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera²²

Wyniki badania wykazały:

• Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo
• Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l²³

Istotne jest, że po 52 tygodniach leczenia w ramach badania nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową. Należy jednak zaznaczyć, że badanie to (n=176) nie służyło do porównania rzadkich działań niepożądanych produktu leczniczego.²⁴

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z dawkowaniem do dawki docelowej oceniano:

• 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt)
• Wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5-20 mg raz na dobę²⁵

Wyniki długoterminowego leczenia pokazały, że:

• Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl)
• W poszczególnych grupach wiekowych osiągnięto następujące redukcje LDL-C:
  • 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl)
  • 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)²⁶

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein:

• HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1
• Wszystkie zmiany prowadziły w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego
• Efekty utrzymywały się przez 2 lata²⁷

Podobnie jak w pierwszym badaniu, po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁸

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Rozuwastatyna została zbadana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, ze zmianą schematu leczenia w toku badania, obejmującym:

• 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Dawkowanie: 20 mg raz na dobę lub placebo
• Badanie obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, 6-tygodniową fazę cross-over (zmiany schematu leczenia) oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego²⁹

Wyniki badania wykazały:

• Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo
• Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024)³⁰

Dodatkowo stwierdzono:

• Zmniejszenie stężenia TG
• Zmniejszenie stosunku LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1
• Utrzymywanie się zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL-C przez 12 tygodni ciągłego leczenia
• U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia cholesterolu (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia³¹

W dalszym etapie badania:

• Podczas rozszerzonej, otwartej fazy badania u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymywało się w zakresie od -12,1% do -21,3%³²

Podobne wyniki uzyskano w badaniu u 7 pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki:

• U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych
• Wyniki były spójne z obserwowanymi w głównym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną³³

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁴