Właściwości farmakokinetyczne leku Crestor

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Crestor, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej skuteczność terapeutyczną w obniżaniu poziomu cholesterolu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie – od momentu podania do eliminacji.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu rozuwastatyny substancja czynna osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi (C_max) po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Oznacza to, że jedynie jedna piąta podanej dawki przedostaje się do krążenia ogólnego w formie niezmienionej, co jest charakterystyczne dla leków intensywnie metabolizowanych w wątrobie podczas pierwszego przejścia.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu i klirens cholesterolu LDL (LDL-C). Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach. Lek wiąże się intensywnie z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami, które również mają wysokie powinowactwo do albumin.³

Metabolizm

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki rozuwastatyny jest jej stosunkowo niewielki metabolizm. Jedynie około 10% podanej dawki ulega biotransformacji, co odróżnia rozuwastatynę od wielu innych statyn. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna charakteryzuje się małym powinowactwem do enzymów układu cytochromu P450.⁴

W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczą następujące izoenzymy cytochromu P450:

• CYP 2C9 – główny izoenzym biorący udział w metabolizmie rozuwastatyny
• CYP 2C19 – o mniejszym znaczeniu
• CYP 3A4 – o mniejszym znaczeniu
• CYP 2D6 – o mniejszym znaczeniu

Główne wykryte metabolity rozuwastatyny to N-demetylowane i laktonowe pochodne. Warto zaznaczyć, że metabolity N-demetylowane zachowują około 50% aktywności wyjściowego związku, natomiast metabolity w postaci laktonów uważa się za klinicznie nieaktywne. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), kluczowego enzymu w szlaku syntezy cholesterolu.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana z organizmu głównie z kałem – około 90% podanej dawki jest wydalane tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część leku (około 10%) jest eliminowana przez nerki, z czego około 5% w postaci niezmienionej jest wydalane z moczem.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin, co umożliwia podawanie leku raz na dobę. Interesującym aspektem farmakokinetyki rozuwastatyny jest fakt, że okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega wydłużeniu przy zwiększaniu dawki. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).⁷

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem specyficznego transportera błonowego OATP-C (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide C). Jest to kluczowy element w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę wykazuje proporcjonalność do podanej dawki, co oznacza, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w organizmie. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co świadczy o braku kumulacji leku przy standardowym dawkowaniu.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci dorosłych pacjentów na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Oznacza to, że modyfikacja dawki w zależności od wieku czy płci pacjenta nie jest konieczna.¹⁰

W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na rozuwastatynę wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią, co ma znaczenie przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice międzyrasowe w metabolizmie rozuwastatyny:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską.
• U Hindusów obserwuje się 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i maksymalnego stężenia (C_max).
• Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie.

Dokładny mechanizm odpowiedzialny za te różnice etniczne nie został w pełni wyjaśniony – mogą mieć one podłoże zarówno środowiskowe, jak i genetyczne.¹²

Niewydolność nerek

Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały zróżnicowany wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny:

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – powodują 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.
• Pacjenci dializowani – stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest mniej więcej o 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz osób dializowanych.<sup data-drug="Crestor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl13

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu obserwuje się zróżnicowany wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny:

• U pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.
• U pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Child-Pugh stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na lek w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w tej skali.

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących pacjentów z powyżej 9 punktami w skali Child-Pugh, co oznacza, że bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny u pacjentów z najcięższym stopniem niewydolności wątroby nie zostało określone.¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest ściśle związane z czynnością specyficznych białek transportujących: OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1) oraz BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi dotyczącymi genów kodujących te transportery istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁵

Zidentyfikowano konkretne warianty polimorficzne związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę:

• SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1) – zwiększa ekspozycję (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP) – zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W praktyce klinicznej rutynowe genotypowanie tych markerów nie jest wykonywane, jednakże u pacjentów, u których zidentyfikowano takie polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszej dawki leku Crestor w celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Badanie u pacjentów w wieku 10-17 lat
• Badanie u pacjentów w wieku 6-17 lat

Łączna liczba badanych pacjentów wyniosła 214. Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych. Ponadto ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letniej obserwacji.¹⁷

Kluczowe parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny