Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Crestor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to lek o udowodnionej skuteczności w redukcji podwyższonych poziomów lipidów we krwi oraz zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, co wynika z faktu, że jest ona głównym miejscem syntezy cholesterolu oraz katabolizmu LDL.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do nasilenia wychwytywania i katabolizmu LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, przyczyniając się do redukcji całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w krążeniu.³

Wpływ na profil lipidowy

Crestor wykazuje wielokierunkowe działanie na parametry gospodarki lipidowej:

• zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu (frakcja najbardziej aterogenna)
• redukuje poziom cholesterolu całkowitego
• obniża stężenie triglicerydów
• podwyższa stężenie HDL-cholesterolu (frakcja protekcyjna)
• zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I
• korzystnie modyfikuje współczynniki aterogenne: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I⁴

Zależność efektu od dawki

Wpływ rozuwastatyny na profil lipidowy wykazuje wyraźną zależność od zastosowanej dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Wartości w tabeli przedstawiają uśrednioną zmianę w procentach w odniesieniu do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.⁵

Dynamika działania terapeutycznego

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach osiągane jest około 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w czasie dalszego stosowania leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Crestor wykazuje wysoką skuteczność u różnorodnych grup pacjentów z hipercholesterolemią, niezależnie od współistniejącej hipertriglicerydemii, rasy, płci, wieku czy chorób współistniejących (w tym cukrzycy i rodzinnej hipercholesterolemii).⁷

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność produktu Crestor w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L).⁸

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zastosowanie dawek 20-80 mg produktu Crestor (z wymuszonym zwiększaniem dawki) skutkowało korzystnymi zmianami profilu lipidowego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według zaleceń EAS (LDL-C <3 mmol/L) osiągnęło 33% pacjentów.⁹

U pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią (n=42, w tym 8 pacjentów pediatrycznych) w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki od 20 do 40 mg, zastosowanie rozuwastatyny prowadziło do średniego zmniejszenia stężenia LDL-C o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie produktu Crestor z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, natomiast stosowanie w połączeniu z kwasem nikotynowym prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C.¹¹

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę subkliniczną

W badaniu METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na subkliniczną miażdżycę tętnic u 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (<10% w skali Framingham w ciągu 10 lat), ale ze średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/L (154,5 mg/dl) i subkliniczną miażdżycą tętnic (mierzoną za pomocą grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT).¹²

Po 2 latach stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg na dobę zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie szybkości progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych dla rozuwastatyny wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).¹³

Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto, populacja uczestnicząca w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie jest reprezentatywna dla grupy pacjentów, którym powinien być przepisywany Crestor w dawce 40 mg.¹⁴

Badanie JUPITER – prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym u 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁵

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹⁶

W analizie „post-hoc” podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20%) wykazano statystycznie istotną redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8.¹⁷

Podobnie, w analizie „post-hoc” podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazano statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat.¹⁸

Należy podkreślić, że całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona zarówno w grupie z wysokim ryzykiem według skali Framingham (p=0,193), jak i w grupie z wysokim ryzykiem według skali SCORE (p=0,076).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% otrzymujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁰

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)²¹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)²²

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w badaniu składającym się z 12-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazy kontrolowanej placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt w wieku 10-17 lat), po której następowała 40-tygodniowa, otwarta faza zwiększania dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt).²³

Uczestnicy badania znajdowali się w różnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera: na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego.²⁴

Wyniki badania wskazują na zależną od dawki skuteczność rozuwastatyny w redukcji stężenia LDL-C:

• 5 mg – redukcja o 38,3%
• 10 mg – redukcja o 44,6%
• 20 mg – redukcja o 50,0%

W porównaniu z 0,7% redukcją w grupie placebo.²⁵

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁶

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²⁷

W innym badaniu, obejmującym 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera), przeprowadzono 2-letnie otwarte badanie z wymuszonym zwiększaniem dawki rozuwastatyny. Dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, a maksymalna dawka mogła wynosić:²⁸

• 10 mg raz na dobę – dla pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64)
• 20 mg raz na dobę – dla pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134)²⁹

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych obserwowano następujące redukcje:³⁰

• od 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• od 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• od 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)³¹

Zastosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych zmian względem wartości wyjściowych w zakresie następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie obserwowane zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.³²

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³³

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Efektywność rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). Badanie objęło 14 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.³⁴

Badanie składało się z następujących faz:

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia diety, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• faza cross-over obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem stosowania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg³⁵

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³⁶

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³⁷

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)³⁸

Stwierdzono także redukcję stężenia TG, współczynników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁹

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. Po zwiększeniu dawki do 40 mg u jednego pacjenta nastąpiło dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.⁴⁰

Długoterminowa skuteczność terapii została potwierdzona w rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni. Obserwowano utrzymującą się redukcję stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.⁴¹

Podobne wyniki zaobserwowano w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg odnotowano procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%), które były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu.⁴²

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.⁴³