Właściwości farmakokinetyczne leku Concerta

Produkt leczniczy Concerta zawiera chlorowodorek metylofenidatu dostępny w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 18 mg i 36 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego preparatu, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także jego zachowanie w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Metylofenidat wchłania się szybko po podaniu doustnym. Concerta charakteryzuje się dwufazowym profilem uwalniania substancji czynnej. Po podaniu doustnym osobom dorosłym, początkowo otoczka tabletki ulega rozpuszczeniu, zapewniając początkowe maksymalne stężenie leku w okresie 1-2 godzin. Następnie metylofenidat zawarty w dwóch wewnętrznych warstwach produktu jest stopniowo uwalniany przez kilka kolejnych godzin, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po około 6-8 godzinach od podania.²

Ta charakterystyka farmakokinetyczna pozwala na podawanie leku raz na dobę, co minimalizuje wahania między maksymalnym a minimalnym stężeniem leku, typowe dla preparatów z natychmiastowym uwalnianiem przyjmowanych trzy razy dziennie. Zakres wchłaniania produktu Concerta jest porównywalny do konwencjonalnych preparatów metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu.³

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 36 osób dorosłych po przyjęciu Concerta w dawce 18 mg raz na dobę wykazały następujące parametry:⁴

Istotną właściwością farmakokinetyczną metylofenidatu w postaci preparatu Concerta jest brak znaczącej kumulacji leku po wielokrotnym podawaniu. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce pomiędzy pojedynczym a wielokrotnym podawaniem produktu. Parametry takie jak pole pod krzywą zależności stężenia metylofenidatu w osoczu od czasu (AUC) oraz okres półtrwania (t₁/₂) po wielokrotnym podawaniu są zbliżone do tych samych parametrów po pierwszym podaniu produktu.⁵

Warto podkreślić, że po podaniu osobom dorosłym pojedynczych dawek produktu Concerta w zakresie od 18 mg do 72 mg raz na dobę, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cₘₐₓ) oraz pole pod krzywą zależności stężenia metylofenidatu w osoczu od czasu (AUCᵢₙf) były proporcjonalne do dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę leku w badanym zakresie dawek.⁶

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie metylofenidatu w osoczu krwi u osób dorosłych zmniejsza się zgodnie z modelem dwukompartmentowym (zmniejszenie dwuwykładnicze). Okres półtrwania metylofenidatu po podaniu doustnym produktu Concerta wynosi około 3,5 godziny.⁷

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 15% dla metylofenidatu i jego metabolitów. Jest to stosunkowo niski wskaźnik, co może wpływać na interakcje z innymi lekami. Objętość dystrybucji metylofenidatu wynosi około 13 litrów/kg masy ciała, co wskazuje na jego szeroką dystrybucję w tkankach organizmu.⁸

Metabolizm

Metylofenidat u ludzi podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Główną drogą biotransformacji jest proces deestryfikacji do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), który wykazuje niewielką aktywność farmakologiczną lub jest całkowicie nieaktywny. Stężenie tego metabolitu jest około 50-krotnie wyższe od stężenia substancji niezmienionej.⁹

Produkt Concerta, podawany raz na dobę, jest metabolizowany do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA) w stopniu porównywalnym z metabolizmem metylofenidatu podawanego trzy razy na dobę w preparatach o natychmiastowym uwalnianiu. Profil metaboliczny leku pozostaje zbliżony zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po wielokrotnym podawaniu produktu Concerta.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania metylofenidatu w fazie eliminacji u osób dorosłych po podaniu produktu Concerta wynosi około 3,5 godziny.¹¹

Po podaniu doustnym, metylofenidat wydalany jest głównie przez nerki – około 90% dawki jest eliminowane z moczem, natomiast 1-3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48-96 godzin po podaniu. Należy podkreślić, że w moczu znajdowane są jedynie niewielkie ilości niezmienionego metylofenidatu (mniej niż 1% dawki).¹²

Głównym metabolitem metylofenidatu wydalonym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), stanowiący 60-90% podanej dawki. Badania z użyciem radioaktywnie znakowanego metylofenidatu wykazały, że około 90% aktywności radiologicznej jest wykrywane w moczu, a kwas alfa-fenylopiperydynooctowy stanowi około 80% podanej dawki.¹³

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne

Istotnym aspektem farmakokinetyki leku Concerta jest brak wpływu pokarmu na jego parametry farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne. Badania wykazały, że nie stwierdzono różnic w tych właściwościach, gdy produkt podawany był po śniadaniu bogatym w tłuszcze lub na pusty żołądek, co daje możliwość elastycznego dawkowania leku względem posiłków.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu między płciami. U zdrowych dorosłych osób, średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metylofenidatu w osoczu od czasu (AUCᵢₙf) produktu Concerta wynosiły 36,7 ng·h/ml u mężczyzn i 37,1 ng·h/ml u kobiet, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta.¹⁵

Różnice związane z rasą

Badania farmakokinetyczne u zdrowych dorosłych osób przyjmujących Concerta wykazały, że wartości pola pod krzywą zależności stężenia metylofenidatu w osoczu od czasu (AUCᵢₙf) były jednakowe we wszystkich grupach etnicznych. Należy jednak zaznaczyć, że wielkości badanych populacji były niewystarczające do pełnego wykrycia potencjalnych różnic etnicznych dotyczących farmakokinetyki produktu.¹⁶

Różnice związane z wiekiem

Farmakokinetyka produktu Concerta nie była badana u dzieci poniżej 6 roku życia. U dzieci w wieku 7-12 lat parametry farmakokinetyczne po podaniu dawek 18 mg, 36 mg i 54 mg przedstawiały się następująco:¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Brak jest doświadczenia w stosowaniu produktu Concerta u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę, że metylofenidat po doustnym podaniu jest intensywnie metabolizowany, a nerki nie są istotną drogą wydalania niezmienionego leku, uważa się, że niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na jego właściwości farmakokinetyczne. Po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanego metylofenidatu, około 80% radioaktywności jest stwierdzane w moczu w postaci kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA).¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

Brak jest doświadczenia w stosowaniu produktu Concerta u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy leku, można przypuszczać, że u tych pacjentów mogą wystąpić zmiany w farmakokinetyce metylofenidatu, jednak brak jest danych potwierdzających tę hipotezę.¹⁹